Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI32810.15789/2220-7619-2015-3-233-242ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИNEPHRITOGENIC ACTIVITY OF STREPTOCOCCUS PYOGENES emm1 AND emm12 GENOTYPES ISOLATED FROM PATIENTS AND ASYMPTOMATIC CARRIERSНЕФРИТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ STREPTOCOCCUS PYOGENES ГЕНОТИПОВ emm1 и emm12, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО ИСТОЧНИКУ ВЫДЕЛЕНИЯBurovaL. A.БуроваЛ. А.
Russian Federation

 PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Department of Molecular Microbiology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation;

д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия; 

PigarevskyP. V.ПигаревскийП. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Head of Department of General Morphology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation; 

д.б.н., руководитель отдела общей морфологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия; 

SnegovaV. A.СнеговаВ. А.
Russian Federation

Researcher, Department of General Morphology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation;

научный сотрудник отдела общей морфологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия;

KuleshevichE. V.КулешевичЕ. В.
Russian Federation

Junior Researcher, Department of Molecular Microbiology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation; 

младший научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия; 

ZharkovD. A.ЖарковД. А.
Russian Federation

Lecturer, Department of Epidemiology, Military Medical Academy, St. Petersburg, Russian Federation; 

преподаватель кафедры эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург, Россия; 

SchalenC.ШаленК.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Department of Medical Microbiology, Lund University, Lund, Sweden; 

д.м.н., отдел медицинской микробиологии Лундского Университета, Лунд, Швеция;

TotolianArtem A.ТотолянАртем А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Academician of the Russian Academy of Sciences, Head Researcher, Department of Molecular Microbiology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation. 

 д.м.н., академик РАН, главный научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия. 

Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, RussiaФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, РоссияMilitary Medical Academy, St. Petersburg, Russiaоенно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург, РоссияLund University, Lund, SwedenЛундский Университет, Лунд, Швеция01122015532332423011201530112015Copyright ©; 2015, Burova L.A., Pigarevsky P.V., Snegova V.A., Kuleshevich E.V., Zharkov D.A., Schalen C., Totolian A.A.Copyright ©; 2015, Бурова Л.А., Пигаревский П.В., Снегова В.А., Кулешевич Е.В., Жарков Д.А., Шален К., Тотолян А.А.2015Burova L.A., Pigarevsky P.V., Snegova V.A., Kuleshevich E.V., Zharkov D.A., Schalen C., Totolian A.A.Бурова Л.А., Пигаревский П.В., Снегова В.А., Кулешевич Е.В., Жарков Д.А., Шален К., Тотолян А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/328

In this paper the nephritogenic activity of Streptococcus pyogenes genotype emm1 and emm12 clinical isolates from scarlet fever patients and healthy children was considered. As earlier established, strains of these types differ in Fc-binding profile, interacting with native IgG and immune complexes (IC), respectively. As expected, all the type emm1 strains bound native IgG; besides, ICs interacted only with strains from patients but not with those from carriers. In contrast, all type emm12 strains appeared to be negative for native IgG, whereas ICs were bound by strains from patients exclusively. None of the tested strains bound IgG3. By immunization of rabbits, binding of native IgG as well as ICs was associated with increasing of anti-IgG antibodies titer, formation of ICs, «crescent» deposition of IgG and C3-complement, local production of the proinflammatory cytokine TNFα, аnd also with accumulation of lymphocytes in kidney tissue. These signs indicated immune inflammation, leading to experimental membrane-proliferative glomerulonephritis (PSGN). It is known that PSGN development depends on IC-binding by tissue FcγR, on complement activation as well as on tissue infiltration by macrophages/monocytes. According to the data of morphometric evaluation the nephritogenic activity of the type emm12 strains exceeded those of type emm1. On testing of three IC-binding emm12 strains in six rabbits, typical PSGN developed in 5 of them and an abortive process in 1 animal. In case of five IgG-binding type emm1 strains, out of ten rabbits full-blown PSGN was observed only in 3 of them, but abortive changes in 5 and negative result in 2 animals. No pathologic changes were elicited by the «carrier» strains of either genotype; the inability of these to bind ICs, according to literature data, could be explained by mutation in the Mga-regulator gene thereby impeding M-proteins synthesis. We conclude that isolation of type emm12 IC-binding strains at acute streptococcal infection should be considered a high risk-factor for postinfectious sequelae development. The rabbit model of PSGN used in this research thus allowed to reveal some main stages and features of its pathogenesis. 

В статье рассматривается нефритогенная активность штаммов Streptococcus pyogenes генотипов emm1 и emm12, различающихся по Fc-рецепции нативного IgG и иммунных комплексов (IC) и выделенных от детей, больных скарлатиной и здоровых носителей. Все штаммы типа emm1 связывали нативный IgG, между тем как IC взаимодействовали только со штаммами от больных и не связывались штаммами от носителей. Наоборот, все штаммы типа emm12 оказались негативными в отношении нативного IgG, а IC связывались исключительно штаммами от больных. Ни один из испытанных штаммов не связывал IgG3. Связывание обеих форм IgG сопровождалось накоплением анти-IgG антител, формированием IC, «серповидной» депозицией IgG в почечной ткани, отложением С3-комплемента, продукцией провоспалительного цитокина TNFα, а также аккумуляцией лимфоцитов в корковом и мозговом слоях ткани. Перечисленные признаки являются по существу проявлениями развивающегося иммунного воспаления, ведущего к моделированию мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (PSGN). По имеющимся данным, в его основе лежат: связывание иммунных комплексов тканевыми FcγR, активация комплемента, провоспалительная активность цитокинов и лимфоцитарная инфильтрация ткани. По данным морфометрической оценки, нефритогенная активность штаммов генотипа emm12 превышала таковую штаммов генотипа emm1. При испытании трех IC-связывающих штаммов emm12 на шести кроликах, выраженный PSGN имел место у 5-ти, а абортивный процесс — лишь у одного животного. В случае же испытания пяти IgG-связывающих штаммов типа emm1 на десяти кроликах выраженный PSGN наблюдался всего у 3-х, абортивный — у 5-ти и негативный результат — у 2-х животных. Изменения не происходили при испытании «носительских» штаммов обоих генотипов, неспособных связывать IC, что, согласно литературе, может быть связано с мутацией в гене Mga-регулятора и, соответственно, нарушениями в синтезе М-белков. Поэтому выделение IC-связывающих штаммов типа emm12 при острой стрептококковой инфекции должно рассматриваться в качестве высокого фактора риска развития постинфекционного осложнения — PSGN. Используемая в работе модель PSGN позволяет вскрыть основные этапы и черты его патогенеза. 

postinfectious glomerulonephritisStreptococcus pyogenesFc-receptionIgGimmune complexesпостинфекционный гломерулонефритStreptococcus pyogenesFc-рецепцияIgGиммунные комплексы1. Тотолян А.А., Бурова Л.А., Нагорнев В.А., Пигаревский П.В. Анализ механизмов иммунопатологического пост-стрептококкового гломерулонефрита // Терапевтический архив. 2008. Т. 80, № 6. С. 90–95. [Totolian A.A., Burova L.A., Nagornev V.A., Pigarevskay P.V. Analysis mechanisms of immunopathological post-streptococcal glomerulonephritis. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive, 2008, vol. 80, no. 6, pp. 90–95. (In Russ.)]2. Тотолян А.А., Бурова Л.А. Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. Т. 3, № 4. С. 316–323. [Totolian A.A., Burova L.A. Critical analysis of suggested mechanisms of pathogenesis of the post-streptococcal glomerulonephritis. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2001, vol. 3, no. 4, pp. 316–323. (In Russ.)]3. Barabas A.Z., Cole C.D., Lafreniere R., Weir D.M. Immunopathological events initiated and maintained by pathoge nic IgG autoantibodies in an experimental autoimmune kidney disease. Autoimmunity, 2012, vol. 45, no. 7, pp. 495–509. doi: 10.3109/08916-934.2012.7028124. Burova L., Pigarevsky P., Sliverstova V., Gupalova T., Schalen C., Totolian A. Experimental poststreptococcal glomerulonephritis elicited by IgG Fc-binding M family proteins and blocked by IgG Fc fragment. APMIS, 2012, vol. 120, no. 3, pp. 221–230. doi: 10.1111/j.1600-0463.2011.02826.x5. Collan Y. Morphometry in pathology: another look at diagnostic histopathology. Pathol. Res. Pract., 1984, vol. 179, pp. 189–192. doi:10.1016/S0344-0338(84)80126-06. Flores A.R., Olsen R.J., Wunsche A., Kumaraswami M., Shelburne S.A., Carroll R.K., Musser J.M. Natural variation in the promoter of the gene encoding the Mga regulator alters host-pathogen interaction in group A Streptococcus carrier strains. Infect. Immun., 2013, vol. 81, no. 11, pp. 4128–4138. doi: 10.1128/IAI.00405-137. Gomez-Guerrero C., Duque N., Casado M.T., Pastor C., Blanco J., Mampaso F., Vivanco F., Egido J. Administration of IgG Fcfragments prevents glomerular injury in experimental immune complex nephritis. J. Immunol., 2000, vol. 164, no. 4, pp. 2092–2101. doi: 10.4049/jimmunol.164.4.20928. Kefalides N.A., Pegg M.T., Ohno N., Poon-King T., Zabriskie J., Fillit H. Antibodies to basement membrane collagen and to laminin are present in sera from patients with poststreptococcal glomerulonephritis. J. Exp. Med., 1986, vol. 163, no. 3, pp. 588–602.9. Kovalenko P., Fujinaka H., Yoshida Y., Kawamura H., Qu Z., El-Shemi A., Li H., Matsuki A., Bilim V., Yaoita E., Abo T., Uchiyama M., Yamamoto T. Fc receptor-mediated accumulation of macrophages in crescentic glomerulonephritis induced by antiglomerular basement membrane antibody administration in WKY rats. International Immunology, 2004, vol. 16, no. 5, pp. 625–634. doi: 10.1093/intimm/dxh05810. Nelson D.C., Garbe J., Collin M. Cysteine proteinase SpeB from Streptococcus pyogenes — a potent modifier of immunologically important host and bacterial proteins. Biol. Chem., 2011, vol. 392, pp. 1077–1088. doi: 10.1515/BC.2011.20811. Otten M.A., Groeneveld T.W.L., Flierman R., Rastaldi M.P., Trouw L.A., Faber-Krol M.C., Visser A., Essers M.C., Claassens J., Verbeek J.S., van Kooten C., Roos A., Daha M.R. Both complement and IgG Fc receptors are required for development of attenuated antiglomerular basement membrane nephritis in mice. J. Immunol., 2009, vol. 183, pp. 3980–3988. doi: 10.4049/jimmunol. 090130112. Qu Z., Cui Z., Liu G., Zhao M.H. The distribution of IgG subclass deposition on renal tissues from patients with anti-glomerular basement membrane disease. BMC Immunol., 2013, vol. 14, pp. 19–26. doi: 10.1186/1471-2172-14-1913. Schalen C., Kurl D., Christensen P. Independent binding of native and aggregated IgG in group A streptococci. APMIS, 1986, vol. 94B, iss. 1–6, pp. 333–338. doi: 10.1111/j.1699-0463.1986.tb03062.x14. Stenberg L., O’Toole P., Lindahl G. Many group A streptococcal strains express two different immunoglobulin-binding proteins, encoded by closely linked genes: characterization of the proteins expressed by four strains of different M-type. Mol. Microbiol., 1992, vol. 6, no. 9, pp. 1185–1194. doi: 10.1111/j.1365-2958.1992.tb01557.x15. Stenberg L., O’Toole P.W., Mestecky J., Lindahl G. Molecular characterization of protein Sir, a streptococcal cell surface protein that binds both immunoglobulin A and immunoglobulin G. Biol. Chem., 1994, vol. 269, no. 18, pp. 13458–13464.16. Taylor S.R.J., Turner C.M., Elliott J.I., McDaid J., Hewitt R., Smith J., Pickering M.C., Whitehouse D.L., Cook H.T., Burnstock G., Pusey C.D., Unwin R.J., Tam F.W.K. P2X7 deficiency attenuates renal injury in experimental glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol., 2009, vol. 20, no. 6, pp. 1275–1281. doi: 10.1681/ASN.200806055917. Thern A., Wastfelt M., Lindahl G. Expression of two different antiphagocytric M proteins by Streptococcus pyogenes of the OF+ lineage. J. Immunol., 1998, vol. 160, no. 2, pp. 860–869.18. Yang R., Otten M.A., Hellmark T., Mattias C., Björck L., Zhao M.-H., Daha M.R., Segelmark M. Successful treatment of experimental glomerulonephritis with IdeS and EndoS, IgG-degrading streptococcal enzymes. Nephrol. Dial. Transplant., 2010, vol. 25, no. 8, pp. 2479–2486. doi: 10.1093/ndt/gfq115