Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI32510.15789/2220-7619-2015-3-201-218REVIEWSОБЗОРЫСAPSULAR ANTIGEN OF YERSINIA PESTISКАПСУЛЬНЫЙ АНТИГЕН ЧУМНОГО МИКРОБАKadnikovaL. A.КадниковаЛ. А.
Russian Federation

 Intern of the Microorganisms Collection Department, State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region, Russian Federation; 

стажер-исследователь отдела коллекционных культур ФБУН ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, п. Оболенск, Московская область, Россия;

kadnikova_lidiya@mail.ruKopylovP. K.КопыловП. Х.
Russian Federation

PhD (Biology), Head of Biochemical Sector, Department for Particularly Dangerous Infections, State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region, Russian Federation; 

к.б.н., зав. сектором биохимии отдела особо опасных инфекций ФБУН ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, п. Оболенск, Московская область, Россия;

DentovskayaS. V.ДентовскаяС. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of Laboratory for Plague Microbiology, State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region, Russian Federation; 

д.м.н., зав. лабораторией микробиологии чумы отдела особо опасных инфекций ФБУН ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, п. Оболенск, Московская область, Россия;

AnisimovA. P.АнисимовА. П.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Deputy Director for Science of the State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region, Russian Federation. 

д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе ФБУН ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, п. Оболенск, Московская область, Россия. 

State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region, Russian FederationФБУН Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, п. Оболенск, Московская область, Россия01122015532012183011201530112015Copyright ©; 2015, Kadnikova L.A., Kopylov P.K., Dentovskaya S.V., Anisimov A.P.Copyright ©; 2015, Кадникова Л.А., Копылов П.Х., Дентовская С.В., Анисимов А.П.2015Kadnikova L.A., Kopylov P.K., Dentovskaya S.V., Anisimov A.P.Кадникова Л.А., Копылов П.Х., Дентовская С.В., Анисимов А.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/325

Plague is a zoonosis caused by gram-negative bacteria Yersinia pestis, which, as a rule, is transmitted to humans from septicemic rodents by the bites of infected fleas. This microbe killed more people than all of the wars in the human history. Y. pestis circulation in the natural plague foci is ensured by the whole number of pathogenicity factors with differing functional orientation. This review is devoted to one of them, Y. pestis capsular antigen (F1 or Caf1). The history of its discovery and studying of its genetic control, biosynthesis, isolation and purification, and physicochemical properties are reviewed. Its roles in plague pathogenesis and its application as a main component of plague vaccines are also discussed. Y. pestis capsule under light microscopy is visually amorphous, while high-resolution electron microscopy displays the structure formed from separate fimbria-like cords up to 200 nm long, diverging from the bacterial surface in different directions. At 37°C Y. pestis produce 800–1000 times more capsular antigen than at 28°C. Genes coding for 17.6-kD Caf1 protein, which contains 170 amino acids, are located in caf1 operon of pFra plasmid. Analysis of caf1 operon nucleotide sequence testified its close phylogenetic relationship with the gene clusters coding for pilus adhesins that were secreted with the help of chaperone/usher systems in enterobacteria including six additional adhesins in Y. pestis. Y. pestis multiplication within macrophages is the obligatory stage of plague pathogenesis, and the plague pathogen virulence correlates not with resistance to phagocyte ingesting but with bacterial ability to survive and multiply within phagolysosomes of phagocytes due to neutralization of antibacterial functions of eukaryotic cells. The capsule formed out of the Caf1 aggregates protects Y. pestis from ingestion by naïve host’s phagocytes and prevents from initiation of the alternative pathway of the complement system. Molecular usher Caf1A responsible for capsular antigen anchoring on the surface of bacterial cell has a high affinity to human interleukin 1β. Caf1 can compete with interleukins 1α, 1β, and 1ra in binding to receptors on lymphoid cells preventing development of adequate immune response. Immunodiagnosis of plague is based on detection of Caf1 or anti-Caf1 antibodies since this Y. pestis antigen is species specific. Covering bacterial surfaces capsular antigen is also the paramount component of all modern plague vaccines. Its leading role in induction of intense immunity in mice, rats, monkeys, and men was shown clearly. However, non-capsulated (Caf1–) variants of Y. pestis keeping their virulence at the level of the wild-type strains might be selected and accumulated in immune animals. This indicates inadmissibility of application of monoantigen plague vaccines and necessity for design of immunoprophylactic preparations aimed at two or three molecular targets. 

Чума — зоонозное заболевание, вызванное грамотрицательной бактерией Yersinia pestis, которая, как правило, передается человеку от зараженных грызунов через укус инфицированной блохи. Данный микроорганизм убил больше людей, чем все войны в истории человечества. Циркуляция Y. pestis в природных очагах чумы обеспечивается целым рядом факторов патогенности различной функциональной направленности. В обзоре рассматривается один из них — капсульный антиген чумного микроба (F1 или Caf1). Описаны история открытия, генетический контроль, условия биосинтеза, выделение, очистка и физико-химические свойства капсульного антигена, а также обсуждается его вклад в патогенез чумы и его использование в качестве основного компонента чумных вакцин. Визуально аморфная при световой микроскопии капсула Y. pestis при электронной микроскопии высокого разрешения представляет собой структуру, сформированную из отдельных фимбриеподобных тяжей длиной до 200 нм, расходящихся в разные стороны от поверхности бактерии. При температуре 37°С образуется в 800–1000 раз больше капсульного антигена, чем при 28°С. Гены, кодирующие белок Caf1 с молекулярной массой субъединицы 17,6 kDa, состоящей из 170 аминокислот, локализованы в caf1 опероне на плазмиде pFra. На основе анализа первичной нуклеотидной последовательности caf1 оперона было установлено его филогенетическое родство с кластерами генов, кодирующих секретируемые с помощью шаперон/ашерных систем пилевые адгезины не только других энтеробактерий, но и еще шесть адгезинов чумного микроба. Размножение клеток Y. pestis внутри макрофагов является обязательным этапом патогенеза чумы, а вирулентность чумного микроба коррелирует не с устойчивостью к захвату фагоцитами, а со способностью выживать и размножаться в фаголизосомах фагоцитарных клеток за счет подавления антибактериальных функций фагоцитов. Капсула, образованная из агрегатов Caf1, защищает клетки Y. pestis от захвата интактными фагоцитами хозяина, препятствует инициации альтернативного пути активации комплемента. Молекулярный ашер Caf1A, ответственный за закрепление капсульного антигена на поверхности бактериальной клетки, имеет высокий аффинитет к человеческому интерлейкину 1β. Caf1 может вступать в конкуренцию с интерлейкинами 1α, 1β и 1ra за связывание с рецепторами на лимфоидных клетках, препятствуя развитию адекватного иммунного ответа. Иммунодиагностика чумы построена на выявлении Caf1 или антиCaf1-антител, так как этот антиген Y. pestis видоспецифичен. Покрывающий поверхность микробных клеток капсульный антиген — важнейший составной элемент всех современных чумных вакцин. Показана его ведущая роль в создании напряженного иммунитета у белых мышей, крыс, приматов и человека. Однако в организме иммунного животного могут накапливаться бескапсульные (Caf1–) варианты Y. pestis, сохранившие вирулентность на уровне исходных штаммов «дикого типа». Это свидетельствует о недопустимости использования моноантигенных чумных вакцин и необходимости конструирования иммунопрофилактических препаратов, направленных на 2–3 молекулярные мишени. 

Yersinia pestisсapsular antigenF1Caf1pathogenicity factorpathogenesisimmunogenesisplagueYersinia pestisкапсульный антигенF1Cafфактор патогенностипатогенезиммуногенезчума1. Акимович В.В., Шанина Л.Н. Варианты чумного микроба, не образующие капсульного антигена // Вопросы микробиологии и лабораторной диагностики особо опасных инфекций. Саратов, 1965. С. 54–58. [Akimovich V.V., Shanina L.N. Varianty chumnogo mikroba, ne obrazuyushchie kapsul’nogo antigena [Varieties of the plague microbe non-forming capsular antigen]. Voprosy mikrobiologii i laboratornoi diagnostiki osobo opasnykh infektsii [Diagnostics of Particularly Dangerous Infections]. Saratov, 1965, pp. 54–58.]2. Анисимов А.П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение 1 // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2002. № 3. С. 3–23. [Anisimov A.P. Yersinia pestis factors ensuring circulation and persistence of the plague pathogen in ecosystems of natural foci. Communication 1. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 2002, no. 3, pp. 3–23. (In Russ.)]3. Анисимов А.П., Никифоров А.К., Еремин С.А., Дроздов И.Г. Конструирование штамма Yersinia pestis с повышенной протективностью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. № 11. С. 532–534. [Anisimov A.P., Nikiforov A.K., Eremin S.A., Drozdov I.G. Design of a Yersinia pestis strain with increased protection. Byulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 1995, no. 11, pp. 532–534. (In Russ.)]4. Анисимов А.П., Захарова Н.М. Серовариация капсульного антигена возбудителя чумы // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1992. № 9–10. С. 26–29. [Anisimov A.P., Zakharova N.M. Serovariation of the capsule antigen of the plague pathogen. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 1992, no. 9–10, pp. 26–29. (In Russ.)]5. Анисимов А.П., Фомченков В.М., Фурсова Н.К. Электрокинетический потенциал клеток Yersinia pestis и Escherichia coli с интактным или дефектным геном ycaA (caf1M) fra-оперона возбудителя чумы // Генетика. 1994. Т. 30, № 9. С. 1160–1165. [Anisimov A.P., Fomchenkov V.M., Fursova N.K. Electrokinetic potential of Yersinia pestis and Escherichia coli cells with an intact or defective ycaA gene (caf1M) of the fra-operon of plague pathogen. Genetika = Genetics, 1994, vol. 30, no. 9, pp. 1160–1165. (In Russ.)]6. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. Молекулярно-генетические механизмы. Л.: Медицина, 1987. 240 c. [Belyakov V.D., Golubev D.B., Kaminskii G.D., Tets V.V. Samoregulyatsiya parazitarnykh sistem. Molekulyarno-geneticheskie mekhanizmy [Self-regulation of parasitical systems. Molecular-genetic mechanisms]. Leningrad: Medicine, 1987, 240 p.]7. Вариводина Т.А., Кудинова Т.П., Кузнецова К.А. Чувствительность серых сурков к дефектным штаммам чумного микроба и особенности иммунологических реакций у этих животных // Проблемы особо опасных инфекций. 1969. № 6 (10). С. 51–54. [Varivodina T.A., Kudinova T.P., Kuznetsova K.A. Gray marmots’ response to defective strains of the plague microbe and features of these animals’ immunological response. Problemy osobo opasnykh infektsiy = Problems of Particularly Dangerous Infections, 1969, no. 6 (10), pp. 51–54. (In Russ.)]8. Вейнблат В.И., Никифоров В.В., Кормилицин А.В. Гидродинамическая характеристика капсульного антигена возбудителя чумы // Вопросы генетики, молекулярной биологии и микробиологии чумы и холеры. Саратов: Коммунист, 1985. С. 37–42. [Veinblat V.I., Nikiforov V.V., Kormilitsin A.V. Gidrodinamicheskaya kharakteristika kapsul’nogo antigena vozbuditelya chummy [Hydrodynamic characteristic of the plague originator’s capsular antigen]. Voprosy genetiki, molekulyarnoi biologii i mikrobiologii chumy i kholery [The issues of genetics, molecular biology and microbiology of plague and cholera]. Saratov: Communist, 1985. pp. 37–42.]9. Вейнблат В.И., Дальвадянц С.М., Веренков М.С. Методы получения и очистки капсульного антигена и эндотоксина возбудителя чумы // Лабораторное дело. 1983. № 12. С. 37–39. [Veinblat V.I., Dal’vadyants S.M., Verenkov M.S. Methods of preparing and purifying the capsular antigen and endotoxin of the causative agent of plague. Laboratornoe delo = Laboratory Medicine, 1983, no. 12, pp. 37–39. (In Russ.)]10. Гончаров А.Ю., Гончаров Е.К., Алутин И.М., Марченков В.И. Локализация ответственного за синтез фракции I участка ДНК на плазмиде pYT чумного микроба // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1992. № 11–12. С. 10–14. [Goncharov A.Yu., Goncharov E.K., Alutin I.M., Marchenkov V.I. Localization of the DNA segment coding for the synthesis of fraction I on the pYT plague pathogen plasmid. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologia i virusologia = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 1992, no. 11–12, pp. 10–14. (In Russ.)]11. Гребцова Н.Н., Чернявская А.С., Лебедева С.А., Иванова В.С. Изучение фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов в отношении Yersinia pestis с дефектными и полноценными fra-генами // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1990. № 5. С. 7–11. [Grebtsova N.N., Chernyavskaya A.S., Lebedeva S.A., Ivanova V.S. The phagocytic activity of peritoneal macrophages in relation to Yersinia pestis with defective and complete fra genes. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1990, no. 5, pp. 7–11. (In Russ.)]12. Дармов И.В., Маракулин И.В., Янов С.Н., Бывалов А.А., Абдуллин Т.Г., Смирнов Е.В. Конструирование штаммов-продуцентов антигенов F1 и Т чумного микроба // Биотехнология. 1992. № 6. С. 59–62. [Darmov I.V., Marakulin I.V., Yanov S.N., Byvalov A.A., Abdullin T.G., Smirnov E.V. Construction of plague microbe strains producers of F1 and T antigens. Biotekhnologiya = Biotechnology, 1992, no. 6, pp. 59–62. (In Russ.)]13. Денесюк А.И., Завьялова Г.А., Абрамов В.М., Завьялов В.П. Компьютерный анализ структуры и иммунобиологической активности Ф1-антигена чумного микроба // Актуальные вопросы профилактики опасных инфекционных заболеваний. Киров, 1991. С. 175–176. [Denesyuk A.I., Zav’yalova G.A., Abramov V.M., Zav’yalov V.P. Komp’yuternyi analiz struktury i immunobiologicheskoi aktivnosti F1-antigena chumnogo mikroba [Computer analysis of structure and immunobiological efficacy of F1 antigen of the plague microbe]. Aktual’nye voprosy profilaktiki opasnykh infektsionnykh zabolevanii [The issues of prevention particular dangerous infections]. Kirov, 1991, pp. 175–176.]14. Домарадский И.В. Чума. М.: Медицина, 1998. 176 с. [Domaradskii I.V. Chuma [Plague]. Moscow: Meditsina Press., 1998. 176 p.]15. Езепчук Ю.В. Биомолекулярные основы патогенности бактерий. М.: Наука, 1977. 216 с. [Ezepchuk Yu.V. Biomolekulyarnye osnovy patogennosti bakterii [Biomolecular basis of bacterial pathogenicity]. Moscow: Science, 1977, 216 p.]16. Ермакова Г.В., Тараненко Т.М., Наумов А.В. Изучение протективной активности различных по химическому составу препаратов капсульного антигена чумного микроба // Микробиология, биохимия и специфическая профилактика карантинных инфекций. Саратов, 1990. С. 84–89. [Ermakova G.V., Taranenko T.M., Naumov A.V. Izuchenie protektivnoi aktivnosti razlichnykh po khimicheskomu sostavu preparatov kapsul’nogo antigena chumnogo mikroba [Studies on protective efficacy of various chemical composition specimens of the plague microbe’s capsule antigen]. Mikrobiologiya, biokhimiya i spetsificheskaya profilaktika karantinnykh infektsii [Mikrobiologii, biochemistry and specific prevention of quarantine infections]. Saratov, 1990, pp. 84–89.]17. Желтенков А.И. О чумном токсине, анатоксине, противочумной антитоксической сыворотке и методах стандар тизации их на белых мышах // Вестник микробиологии, эпидемиологии и паразитологии. 1939. № 17. С. 272–301. [Zheltenkov A.I. About plague toxin, toxoid, anti-plague antitoxic serum and methods of its standardization on white mice. Vestnik mikrobiologii, epidemiologii i parazitologii = Herald of Epidemiology, Microbiology and Parasitology, 1939, no. 17, pp. 272–301. (In Russ.)]18. Золотарев А.Г., Кедров В.А., Паутов В.Н. Изучение локализации антигена Ф1 Yersinia pestis ЕВ иммуноферритиновым методом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1983. № 7. С. 62–64. [Zolotarev A.G., Kedrov V.A., Pautov V.N. Localization of antigen F-1 of Yersinia pestis EV by an immunoferritin method. Zhurnal mikrobiologii, epidemio logii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1983, no. 7, pp. 62–64. (In Russ.)]19. Исин Ж.М., Тугамбаев Т.И. Структурно-функциональные свойства и биологическая активность капсульного антигена, «мышиного» токсина и эндотоксина Yersinia pestis // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1987. № 4. С. 91–98. [Isin Zh.M., Tugambaev T.I. Structural and functional properties and the biological activity of Yersinia pestis capsular antigen, murine toxin and endotoxin. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1987, no. 4, pp. 91–98. (In Russ.)]20. Кац Л.Н. О субмикроскопической структуре Pasteurella pestis // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1966. № 7. С. 84–86. [Kats L.N. On the submicroscopic structure of Pasteurella pestis Holland. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1966, no. 7, pp. 84–86. (In Russ.)]21. Коссе Л.В., Лебедева С.А., Кузнецова Л.С., Чернявская А.С., Заренков М.И. Новые данные, относящиеся к специфичности и генетическому контролю капсульного антигена (F1) Yersinia pestis // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. № 2. С. 29–33. [Kosse L.V., Lebedeva S.A., Kuznetsova L.S., Chernyavskaya A.S., Zarenkov M.I. New data on the specificity and genetic control of the capsular antigen (F1) in Yersinia pestis. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1997, no. 2, pp. 29–33. (In Russ.)]22. Куклева Л.М., Карасева З.Н., Кондрашин Ю.И. Фагоцитоз штаммов чумного микроба перитонеальными макрофагами интактных и иммунизированных животных // Вопросы генетики, молекулярной биологии и микробиологии чумы и холеры. Саратов, 1985. С. 42–48. [Kukleva L.M., Karaseva Z.N., Kondrashin Yu.I. Fagotsitoz shtammov chumnogo mikroba peritoneal’nymi makrofagami intaktnykh i immunizirovannykh zhivotnykh [Phagocytosis of the plague microbe strains by peritoneal macrophages of intact and immunized animals]. Voprosy genetiki, molekulyarnoi biologii i mikrobiologii chumy i kholery [Questions on genetics, molecular biology and microbiology of plague and cholera]. Saratov, 1985, pp. 42–48.]23. Кутырев В.В., Коннов Н.П., Волков Ю.П. Возбудитель чумы: ультраструктура и локализация в переносчике. М.: Медицина, 2007. 222 с. [Kutyrev V.V., Konnov N.P., Volkov Yu.P. Vozbuditel’ chumy: ul’trastruktura i lokalizatsiya v perenoschike [The plague pathogen: ultrastructure and localization in a carrier]. Moscow: Medicine, 2007, 222 p.]24. Наумов А.В., Ледванов М.Ю., Дроздов И.Г. Иммунология чумы. Саратов, 1992. 172 с. [Naumov A.V., Ledvanov M.Yu., Drozdov I.G. Immunologiya chumy [Immunology of plague]. Saratov, 1992, 172 p.]25. Пилипенко В.Г., Тарасова В.В., Попов В.А. О циркуляции антител ФI чумного микроба у горных сусликов, перенесших однократное заражение возбудителем, и значение этого фактора в формировании бактерионосительства после повторного заражения чумой // Профилактика природноочаговых инфекций. Ставрополь, 1983. С. 129–131. [Pilipenko V.G., Tarasova V.V., Popov V.A. O tsirkulyatsii antitel FI chumnogo mikroba u gornykh suslikov, perenesshikh odnokratnoe zarazhenie vozbuditelem, i znachenie etogo faktora v formirovanii bakterionositel’stva posle povtornogo zarazheniya chumoi [About circulation of antibodies F1 of the plague microbe in little ground squirrels single infected by the pathogen, and the significance of this factor in forming bacteria carriage after second plague infecting]. Profilaktika prirodnoochagovykh infektsii [Prevention of natural focal infections]. Stavropol, 1983, pp. 129–131.]26. Прокопьева Е.Д., Прокопьев А.А., Дальвадянц С.Н. Изучение индукции интерлейкина-I и фактора некроза опухоли мышиными макрофагами под воздействием капсульного антигена возбудителя чумы // Микробиология, биохимия и специфическая профилактика карантинных инфекций. Саратов, 1990. С. 77–84. [Prokop’eva E.D., Prokop’ev A.A., Dal’vadyants S.N. Izuchenie induktsii interleikina-I i faktora nekroza opukholi myshinymi makrofagami pod vozdeistviem kapsul’nogo antigena vozbuditelya chumy [Studies on induction of the interleukine-I and necrotizing factor of tumor by mouse macrophages under the influence of the plague pathogen’s capsule antigen]. Mikrobiologiya, biokhimiya i spetsificheskaya profilaktika karantinnykh infektsii [Microbiological, biochemical and specific prevention of quarantine infections]. Saratov, 1990, pp. 77–84.]27. Проценко О.А., Анисимов П.И., Можаров О.Т., Коннов Н.П., Попов Ю.А., Кокушкин А.М. Выявление и характеристика плазмид чумного микроба, детерминирующих синтез пестицина 1, антигена фракция 1 и экзотоксина «мышиного» токсина // Генетика. 1983. № 19. С. 1081–1090. [Protsenko O.A., Anisimov P.I., Mozharov O.T., Konnov N.P., Popov Yu.A., Kokushkin A.M. Detection and characterization of the plasmids of the plague microbe which determine the synthesis of pesticin I, fraction I antigen and “mouse” toxin exotoxin. Genetika = Genetics, 1983, no. 19, pp. 1081–1090. (In Russ.)]28. Проценко О.А., Филиппов А.А., Кутырев В.В. Гетерогенность популяций штаммов возбудителя чумы по плазмидному составу // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1992. № 3–4. C. 20–24. [Protsenko O.A., Filippov A.A., Kutyrev V.V. Plasmid heterogeneity in populations of Yersinia pestis strains. Molecular Genetics, Microbiology and Virology = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 1992, no. 3–4, pp. 20–24. (In Russ.)].29. Пунский Е.Е., Левина А.А., Вологина И.И. Потеря способности возбудителя чумы синтезировать фракцию I при длительном нахождении его в организме большой песчанки // Проблемы особо опасных инфекций. 1972. Вып. 2 (24). С. 20–24. [Punskii E.E., Levina A.A., Vologina I.I. Loss of capacity of the plague pathogen’s for synthesis of fraction I at its longterm presence in an organism of ill great gerbil. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections, 1972, no. 2 (24), pp. 20–24. (In Russ.)]30. Сагимбеков У.А., Рапопорт Л.П. Об особенностях штаммов возбудителя чумы, выделенных в различных популяциях больших песчанок в Муюнкумах // Микробиология, генетика и иммунология чумы и холеры. Саратов, 1983. С. 11–13. [Sagimbekov U.A., Rapoport L.P. Ob osobennostyakh shtammov vozbuditelya chumy, vydelennykh v razlichnykh populyatsiyakh bol’shikh peschanok v Muyunkumakh [About features of the plague pathogen strains, isolated in various populations of great gerbils in the Muyunkum desert]. Mikrobiologiya, genetika i immunologiya chumy i kholery [Microbiology, genetics and immunology of plague and cholera]. Saratov, 1983, pp. 11–13.]31. Сагимбеков У.А., Пошевина Г.О., Красноусова Н.В. Свойства атипичных штаммов чумного микроба, выделенных весной 1977 г. в Муюнкумах и Саксауловой Даче // Патологическая физиология особо опасных инфекций. Саратов,1981. С. 82–86. [Sagimbekov U.A., Poshevina G.O., Krasnousova N.V. Svoistva atipichnykh shtammov chumnogo mikroba, vydelennykh vesnoi 1977 g. v Muyunkumakh i Saksaulovoi Dache [Properties of the plague microbe atypical strains, isolated in the Muyunkum desert and Saxaul-plot in spring 1997]. Patologicheskaya fiziologiya osobo opasnykh infektsii [Pathophysiology of particularly dangerous infections]. Saratov, 1981, pp. 82–86.]32. Сердобинцев Л.Н., Тараненко Т.М., Веренков М.С., Наумов А.В. Получение капсульного антигена методом одноэтапной гелевой фильтрации // Вопросы профилактики природно-очаговых инфекций. Саратов, 1983. С. 37–41. [Serdobintsev L.N., Taranenko T.M., Verenkov M.S., Naumov A.V. Poluchenie kapsul’nogo antigena metodom odnoetapnoi gelevoi fil’tratsii [Preparing the capsule antigen by one-stage gel filtration procedure]. Voprosy profilaktiki prirodno-ochagovykh infektsii [The issues of prevention of natural focal infections]. Saratov, 1983, pp. 37–41.]33. Способ получения мутантов чумного микроба дефектных по синтезу капсульного антигена фракции I: А. С. № 1754779, кл. С 12 N 15/00: Заявка 4863570 Рос. Федерация / Карлышев А.В., Кравченко В.И., Красильникова В.М., Анисимов А.П.; заявл. 22.06.90, опубл. 15.08.92; зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 15.04.92. [Sposob polucheniya mutantov chumnogo mikroba defektnykh po sintezu kapsul’nogo antigena fraktsii I [Method of generation of plague microbe mutants deficient in capsule antigen synthesis in fraction I]: А. С. no. 1754779, С 12 N 15/00: request 4863570 Russian Federation / Karlyshev A.V., Kravchenko V.I., Krasil’nikova V.M., Anisimov A.P.; statement 22.06.90, published 15.08.92; registered in the State register of inventions of the USSR 15.04.92. (In Russ.)]34. Титенко М.М., Новохатский А.С., Коссе Л.В. Новые данные по характеристике препарата F1A капсульного антигена возбудителя чумы // Вестник Всесоюзного микробиологического общества (Ростовское отделение). 1989. № 1. С. 118–123. [Titenko M.M., Novokhatskii A.S., Kosse L.V. A new data set of the specimen F1A characteristic of the plague pathogen. Vestnik Vsesoyuznogo mikrobiologicheskogo obshchestva (Rostovskoe otdelenie) = Bulletin of All-Union Microbiological Association (Rostov Branch), 1989, no. 1, pp. 118–123. (In Russ.)]35. Титенко М.М., Вейнблат В.И., Веренков М.С., Васенин А.С. Препаративный метод выделения и очистки капсульного антигена возбудителя чумы при помощи изоэлектрической преципитации // Диагностика и профилактика особо опасных инфекций. Саратов, 1983. С. 34–39. [Titenko M.M., Veinblat V.I., Verenkov M.S., Vasenin A.S. Preparativnyi metod vydeleniya i ochistki kapsul’nogo antigena vozbuditelya chumy pri pomoshchi izoelektricheskoi pretsipitatsii [Preparative method of preparing and purifying the capsular antigen of the plague pathogen by isoelectric precipitation]. Diagnostika i profilaktika osobo opasnykh infektsii [Diagnostics and prevention of particular dangerous infections]. Saratov, 1983, pp. 34–39.]36. Топорков В.П., Леви М.И., Белобородов Р.А., Пунский Е.Е., Зарипов Ш.Н., Солодкова Л.Н., Афанасьева М.А., Балухин В.Н. Результаты комплексного исследования больших песчанок в фазу завершения эпизоотии чумы // Совершенствование методов диагностики и профилактики чумы и холеры. Саратов, 1987. С. 23–29. [Toporkov V.P., Levi M.I., Beloborodov R.A., Punskii E.E., Zaripov Sh.N., Solodkova L.N., Afanas’eva M.A., Balukhin V.N. Rezul’taty kompleksnogo issledovaniya bol’shikh peschanok v fazu zaversheniya epizootii chumy [Results of the comprehensive research of great gerbils at the plague epizootic termination phase, of plague and cholera]. Sovershenstvovanie metodov diagnostiki i profilaktiki chumy i kholery [Improvement of methods for diagnosis and prophylaxis of plague and cholera]. Saratov, 1987, pp. 23–29.]37. Тюлембаев М.А., Атчабаров Б.Б., Соорбеков О.С. Влияние аминокислот, витаминов, урацила и некоторых солей на синтез фракции I чумного микроба // Патологическая физиология, иммунология и аллергология особо опасных инфекций. Саратов, 1984. С. 27–30. [Tyulembaev M.A., Atchabarov B.B., Soorbekov O.S. Vliyanie aminokislot, vitaminov, uratsila i nekotorykh solei na sintez fraktsii I chumnogo mikroba [Effect of amino acids, vitamins, uracil and certain salts on synthesis of plague pathogen’s fraction I]. Patologicheskaya fiziologiya, immunologiya i allergologiya osobo opasnykh infektsii [Pathophysiology of particularly dangerous infections]. Saratov, 1984, pp. 27–30.]38. Филиппов А.А., Солодовников Н.С., Куклева Л.М., Проценко О.А. Изучение плазмидного состава штаммов возбудителя чумы из разных природных очагов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. № 3. C. 10–13. [Filippov A.A., Solodovnikov N.S., Kukleva L.M., Protsenko O.A. Plasmid composition of Yersinia pestis strains from different natural foci. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1992, no. 3, pp. 10–13. (In Russ.)]39. Хлебцов Н.Г., Никифоров В.В., Мельников А.Г., Меркулова Т.К., Сердобинцев Л.Н. Спектроскопия упругого рассеяния растворов капсульного белка чумного микроба // Биополимеры и клетки. 1990. Т. 6, № 2. С. 81–87. [Khlebtsov N.G., Nikiforov V.V., Mel’nikov A.G., Merkulova T.K., Serdobintsev L.N. The elastic-scattering spectroscopy of plague microbe’s capsular protein solutions. Biopolimery i kletki = Biopolymers and Cells, 1990, vol. 6, no. 2, pp. 81–87. (In Russ.)]40. Шишкина О.Г., Кириллина О.А., Попов Ю.А. Получение рекомбинантных молекул ДНК, содержащих фрагменты плазмиды pFra чумного микроба // Микробиология и биохимия особо опасных инфекций. Саратов, 1988. С. 11–16. [Shishkina O.G., Kirillina O.A., Popov Yu.A. Poluchenie rekombinantnykh molekul DNK, soderzhashchikh fragmenty plazmidy pFra chumnogo mikroba [The preparation of recombinant DNA molecules containing fragments of plasmid Yersinia pestis pFra]. Mikrobiologiya i biokhimiya osobo opasnykh infektsii [Microbiology and biochemistry of particularly dangerous infections]. Saratov, 1988, pp. 11–16.]41. Abramov V.M., Vasiliev A.M., Khlebnikov V.S., Vasilenko R.N., Kulikova N.L., Kosarev I.V., Ishchenko A.T., Gillespie J.R., Millett I.S., Fink A.L., Uversky V.N. Structural and functional properties of Yersinia pestis Caf1 capsular antigen and their possible role in fulminant development of primary pneumonic plague. J. Proteome Res., 2002, no. 1, pp. 307–315. doi: 10.1021/pr025511u42. Andrews G.P., Heath D.G., Anderson G.W., Welkos S.L., Friedlander A.M. Fraction 1 capsular antigen (F1) purification from Yersinia pestis CO92 and from an Escherichia coli recombinant strain and efficacy against lethal plague challenge. Infect. Immun., 1996, vol. 64, no. 6, pp. 2180–2187.43. Anisimov A.P., Dyatlov I.A. A novel mechanism of antibiotic resistance in plague? J. Med. Microbiol., 1997, vol. 46, pp. 887–889.44. Anisimov A.P., Lindler L.E., Pier G.B. Intraspecific diversity of Yersinia pestis. Clin. Microbiol. Rev., 2004, vol. 17, no. 2, pp. 434–464. doi: 10.1128/CMR.17.2.434-464.200445. Baker E.E., Sommer H., Foster L.E., Meyer E., Meyer K.F. Studies on immunization against plague. I. The isolation and characterization of the soluble antigen of the Pasteurella pestis. J. Immunol., 1952, vol. 68, no. 2, pp. 131–145.46. Behrens S., Hershko A., Ciechanover A., Varshavsky A. Periplasmic chaperones — preservers of subunit folding energy for organelle assembly. Cell, 2003, vol. 113, no. 5, pp. 556–557. doi: 10.1016/S0092-8674(03)00396-947. Bennett L.G., Tornabene T.G. Characterization of the antigenic subunits of the envelope protein of Yersinia pestis. J. Bacteriol., 1974, vol. 117, no. 1, pp. 48–55.48. Bertin Y., Girardeau J.-P., Der Vartanian M., Martin C. The ClpE protein involved in biogenesis of the CS31A capsule-like antigen is a member of a periplasmic chaperone family in Gram-negative bacteria. FEMS Microbiol. Lett., 1993, vol. 108, pp. 59–68. doi: 10.1111/j.1574-6968.1993.tb06074.x49. Burrows T.W., Bacon G.A. The effects of loss of different virulence determinants on the virulence and immunogenicity of strains of Pasteurella pestis. Brit. J. Exp. Pathol., 1958, vol. 39, no. 3, pp. 278–291.50. Cavanaugh D.C., Randall R. The role of multiplication of Pasteurella pestis in mononuclear phagocytes in the pathogenesis of flea-borne plague. J. Immunol., 1959, vol. 83, pp. 348–371.51. Charnetzky W.T., Shuford W.W. Survival and growth of Yersinia pestis within macrophages and on effect of the loss of the 47-megadalton plasmid on growth in macrophages. J. Infect. Immun., 1985, vol. 47, pp. 234–241.52. Chen T.H., Elberg S.S. Scanning electron microscopic study of virulent Yersinia pestis and Yersinia pseudotuberculosis type I. Infect. Immun., 1977, vol. 15, no. 3, pp. 972–977.53. Cornelis G.R. The Yersinia deadly kiss. J. Bacteriol., 1998, vol. 180, no. 21, pp. 5495–5504.54. Dodd D.C., Eisenstein B.I. Dependence of secretion and assembly of type 1 fimbrial subunits on normal protein export. J. Bacteriol., 1984, vol. 159, no. 3, pp. 1077–1079.55. Drozdov I.G., Anisimov A.P., Samoilova S.V., Yezhov I.N., Yeremin S.A., Karlyshev A.V., Krasilnikova V.M., Kravchenko V.I. Virulent non-capsulate Yersinia pestis variants constructed by insertion mutagenesis. J. Med. Microbiol., 1995, vol. 42, no. 4, pp. 264–268. doi: 10.1099/00222615-42-4-26456. Feodorova V.A., Devdariani Z.L. New genes involved in Yersinia pestis fraction I biosynthesis. J. Med. Microbiol., 2001, vol. 50, pp. 969–978.57. Finlay B.B., Falkow S. Common themes in microbial pathogenicity revisited. Microbiol. Mol. Biol., 1997, vol. 61, no. 2, pp. 136–169.58. Fox E.N., Higuchi K. Synthesis of the fraction I antigenic protein by Pasteurella pestis. J. Bacteriol., 1958, vol. 75, no. 2, pp. 209–216.59. Friedlander A.M., Welkos S.L., Worsham P.L., Andrews G.P., Heath D.G., Anderson G.W.Jr., Pitt M.L., Estep J., Davis K. Relationship between virulence and immunity as revealed in recent studies of the F1 capsule of Yersinia pestis. Clin. Inf. Dis., 1995, vol. 21, suppl. 2, pp. S178–S181. doi: 10.1093/clinids/21.Supplement_2.S17860. Galyov E.E., Smirnov O.Yu., Karlyshev A.V., Volkovoy K.I., Denesyuk A.I., Nazimov I.V., Rubtsov K.S., Abramov V.M., Dalvadyanz S.M., Zav’yalov V.P. Nucleotide sequence of the Yersinia pestis gene encoding F1 antigen and the primary structure of the protein. Putative T and B cell epitopes. FEBS Lett., 1990, vol. 227, no. 1–2, pp. 230–232.61. Garcia E., Chain P., Worsham P., Bearden S.W., Malfatti S., Lang D., Larimer F., Lindler L. Pestoides F., an atypical Yersinia pestis strain from the former Soviet Union. Adv. Exp. Med. Biol., 2007, vol. 603, pp. 17–22.62. Girardeau J.-P., Vartanian M., Der Ollier J.L., Contrepois M. CS31A, a new K88-related fimbrial antigen on bovine enterotoxigenic and septicemic Escherichia coli strains. Infect. Immun., 1988, vol. 56, no. 8, pp. 2180–2188.63. Glosnicka R., Gruszkiewicz E. Chemical composition and biological activity of the Yersinia pestis envelope substance. Infect. Immun., 1980, vol. 30, pp. 506–512.64. Golubov A., Neubauer H., Noelting C., Heesemann J., Rakin A. Structural organization of the pFra virulence-associated plasmid of rhamnose-positive Yersinia pestis. Infect. Immun., 2004, vol. 72, pp. 5613–5621. doi: 10.1128/IAI.72.10.5613-5621.200465. Hultgren S.J., Jones C.H. Utility of the immunoglobulin-like fold of chaperones in shaping organelles of attachment in pathogenic bacteria. The chaperone/usher pathway is a paradigm of certain facets of organelle development. ASM News, 1995, vol. 61, pp. 457–464.66. Janssen W.A., Lawton W.D., Fukui G.M., Surgalla M.J. The pathogenesis of plague: I. A study of the correlation between virulence and relative phagocytosis resistance of some strains of Pasteurella pestis. J. Infect. Dis., 1963, vol. 113, no. 2, pp. 139–143. doi: 10.1093/infdis/113.2.139 http://jid.oxfordjournals.org/content/113/2/139.long67. Kagan B.L., Selsted M.E., Ganz T., Lehrer R.I. Antimicrobial defensin peptides form voltage-dependent ion-permeable channels in planar lipid bilayer membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, vol. 87, no. 1, pp. 210–214.68. Karlyshev A., Galyov E., Smirnov O., Abramov V., Zav’yalov V.P. Structure and regulation of a gene cluster involved in capsule formation of Yersinia pestis. In: Biological membranes: structure, biogenesis and dynamics; eds.: Jos A.F. Op den Kamp. Berlin, Germany: NATO ASI Series. Series H: Cell Biology, Springer-Verlag, 1994, vol. 82, pp. 321–330.69. Klemm P., Jorgensen B.J., Kreft B., Christiansen G. The export systems of type 1 and F1C fimbriae are interchangeable but work in parental pairs. J. Bacteriol., 1995, vol. 177, no. 3, pp. 621–627.70. Lawton W.D., Fukui G.W., Surgalla M.G. Studies on the antigens of Pasteurella pestis and Pasteurella pseudotuberculosis. J. Immunol., 1960, vol. 84, no. 5, pp. 475–479.71. Mencher J.S., Smith S.R., Powell T.D., Stinchcomb D.T., Osorio J.E., Rocke T.E. Protection of black-tailed prairie dogs (Cynomys ludovicianus) against plague after voluntary consumption of baits containing recombinant raccoon poxvirus vaccine. Infect. Immun., 2004, vol. 72, no. 9, pp. 5502–5505.72. Muller-Eberhard H.J. Complement. Ann. Rev. Biochem., 1975, vol. 44, pp. 695–724.73. Musson J.A., Morton M., Walker N., Harper H.M., McNeill H.V., Williamson E.D., Robinson J.H. Sequential proteolytic processing of the capsular Caf1 antigen of Yersinia pestis for MHC class II-restricted presentation to t lymphocytes. J. Biol. Chem., 2006, vol. 281, no. 36, pp. 26129–26135. doi: 10.1128/IAI.72.9.5502-5505.2004.74. Neubauer H., Aleksis S., Meyer H., Splettstoesser W.D. Mapping of B-cell epitopes of the F1 capsular antigen of Y. pestis. Medische Microbiologie (Nederlands Tijdschrift voor), 1998, vol. 6, suppl. II, pp. S10–S11.75. Perry R.D., Fetherston J.D. Yersinia pestis — etiologic agent of plague. Clin. Microbiol., 1997, vol. 10, no. 1, pp. 35–66.76. Pirt S.T., Theckerey E.T., Harris-Smith R. The influence of environment on antigen production by Pasteurella pestis studies by means of the continuous flow culture technique. J. Gen. Microbiol., 1961, vol. 25, pp. 119–130. doi: 10.1099/00221287-25-1-119.77. Protsenko O.A., Filippov A.A., Kutyrev V.V. Integration of the plasmid encoding the synthesis of capsular antigen and murine toxin into Yersinia pestis chromosome. Microb. Pathogen., 1991, vol. 11, pp. 123–128.78. Reddin K.M., Easterbrook T.J., Robinson A., Williamson D., Rhind-Tutt R. Large-scale purification of the F1 antigen of Yersinia pestis. Contrib. Microbiol. Immunol., 1995, vol. 13, pp. 329–330. doi:10.1016/0882-4010(91)90005-U79. Revazishvili T., Rajanna C., Bakanidze L., Tsertsvadze N., Imnadze P., O’Connell K., Kreger A., Stine O. C., Morris Jr.J.G., Sulakvelidze A. Characterisation of Yersinia pestis isolates from natural foci of plague in the Republic of Georgia, and their relationship to Y. pestis isolates from other countries. Clin. Microbiol. Infect., 2008, vol. 14, no. 5, pp. 429–436. doi: 10.1111/j.1469-0691.2008.01953.x.80. Rodrigues C.G., Carneiro C.M., Barbosa C.T., Nogueira R.A. Antigen F1 from Yersinia pestis forms aqueous channels in lipid bilayer membranes. Braz. J. Med. Biol. Res., 1992, vol. 25, no. 1, pp. 75–79.81. Rowland S. The morphology of the plague bacillus. J. Hyg., 1914, vol. 13, suppl. 3, pp. 418–422.82. Runco L.M., Myrczek S., Bliska J.B., Thanassi D.G. Biogenesis of the F1 capsule and analysis of the ultrastructure of Yersinia pestis. J. Bacteriol., 2008, vol. 190, no. 9, pp. 3381–3385. doi: 10.1128/JB.01840-07. doi: 10.1128/JB.01840-0783. Russell A.D., Furr J.R., Maillard J.-Y. Microbial susceptibility and resistance to biocides. ASM News., 1997, vol. 63, pp. 481–487.84. Santi L., Giritch A., Roy C.J., Marillonnet S., Klimyuk V., Gleba Y., Webb R., Arntzen C.J., Mason H.S. Protection conferred by recombinant Yersinia pestis antigens produced by a rapid and highly scalable plant expression system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, vol. 103, no. 4, pp. 861–866. doi: 10.1073/pnas.051001410385. Schutze H. Studies on Bacterium pestis antigens: III. The prophylactic value of the envelope and somatic antigens of B. pestis. Br. J. Exp. Pathol., 1932, vol. 13, no. 3, pp. 293–298.86. Simonet M., Richard S., Berche P. Electron microscopic evidence for in vivo extracellular localization of Yersinia pseudotuberculosis harboring the pYV plasmid. Infect. Immun., 1990, vol. 58, pp. 841–845.87. Simpson W.J., Thomas R.E., Schwan T.G. Recombinant capsular antigen (fraction 1) from Yersinia pestis induces a protective antibody response in BALB/c mice. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1990, vol. 43, no. 4, pp. 389–396.88. Titball R.W., Howells A.M., Oyston P.C.F., Williamson E.D. Expression of the Yersinia pestis capsular antigen (F1 antigen) on the surface of an aroA mutant of Salmonella typhimurium induces high levels of protection against plague. Infect. Immun., 1997, vol. 65, pp. 1926–1930.89. Van Oss C.J. Phagocytosis as a surface phenomenon. Ann. Rev. Microbiol., 1978, vol. 32, pp. 19–39. doi: 10.1146/annurev.mi.32.100178.000315.90. Vorontsov E.D., Dubichev A.G., Serdobintsev L.N., Naumov A.V. Association-dissociation processes and supermolecular organisation of the capsule antigen (protein F1) of Yersinia pestis. Biomed Sci., 1990, vol. 1, no. 4, pp. 391–396.91. Walker R.V. Studies on the immune response of guinea pigs to the envelope substance of P. pestis: II. Fluorescent antibody studies of cellular and tissue response in mice and guinea pigs to large doses of fraction I. J. Immunol., 1962, vol. 88, pp. 164–173.92. Williams R.C., Gewurz H., Quie P.G. Effects of fraction 1 from Yersinia pestis on phagocytosis in vitro. J. Infect. Dis., 1972, vol. 126, no. 3, pp. 235–241. doi: 10.1093/infdis/126.3.23593. Winter C.C., Cherry W.B., Moody M.D. An unusual strain of Pasteurella pestis isolated from a fatal human case of plague. Bull. World Health Organ., 1960, vol. 23, no. 2–3, pp. 408–409.94. Worsham P.L., Stein M.-P., Welkos S.L. Construction of defined F1 negative mutants of virulent Yersinia pestis. Contr. Microbiol. Immunol., 1995, vol. 13, pp. 325–328.95. Yersin A. La peste bubonicque a Hong-Kong. Ann. Inst. Pasteur, 1894, vol. 8, pp. 662–667.96. Zav’yalov V.P., Denesyuk A.I., Zav’yalova G.A., Korpela T. Molecular modeling of the steric structure of the envelope F1 antigen of Yersinia pestis. Immunol. Lett., 1995, vol. 45, no. 1–2, pp. 19–22. doi: 10.1016/0165-2478(94)00194-V97. Zav’yalov V.P., Chernovskaya T.V., Navolotskaya E.V., Karlyshev A.V., MacIntyre Sh., Vasiliev A.M., Abramov V.M. Specific high affinity binding of human interleukin 1β by Caf1A usher protein of Yersinia pestis. FEBS Lett., 1995, vol. 371, iss. 1, pp. 65–68. doi: 10.1016/0014-5793(95)00878-D