Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI29610.15789/2220-7619-2015-2-148-156ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИFEATURES OF THE IMMUNE RESPONSE DURING VIRAL INFECTIONОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХBorisovG. A.БорисовА. Г.
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher of the Laboratory of Molecular-Cell Physiology and Pathology, Krasnoyarsk

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии, г. Красноярск

SavchenkoA. A.СавченкоА. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Molecular-Cell Physiology and Pathology, Krasnoyarsk

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии, г. Красноярск

KudryavtsevIgor V.КудрявцевИгорь Владимирович
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher of the Laboratory of Immunology, 197376, Russian Federation, St. Petersburg, Akademika Pavlova str., 12;

Senior Researcher of the Department of Fundamental Medicine, Vladivostok

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории общей иммунологии,197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12;

старший научный сотрудник кафедры фундаментальной медицины, г.Владивосток

igorek1981@yandex.ruFederal State Budgetary Scientific Research Institute of Medical Problems of the NorthФГБНУ НИИ медицинских проблем СевераResearch Institute of Experimental MedicineФГБУ НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМНFar Eastern Federal UniversityФГАОУ ВПО Дальневосточный федеральный университет29062015521481562806201528062015Copyright ©; 2015, Borisov G.A., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V.Copyright ©; 2015, Борисов А.Г., Савченко А.А., Кудрявцев И.В.2015Borisov G.A., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V.Борисов А.Г., Савченко А.А., Кудрявцев И.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/296

The aim of the investigation was to select using cluster analysis and comparatively characterize immune disorders types in acute and chronic viral infections. Patients with acute and chronic viral infections (n = 896) were examined: 77 patients with acute viral hepatitis B, 94 — chronic viral hepatitis B, 119 — chronic hepatitis C, 531 — recurrent herpes, 75 — human papillomavirus infection. Healthy persons (n = 466) were examined as control. The research of blood lymphocyte phenotype was performed by flow cytometry. Four-color immunophenotyping were used in the following panels: Т-lymphocytes (CD3+CD19–CD16/56–CD45+), Т-helpers (CD3+CD4+CD45+), cytotoxic Т-cells (CD3+CD8+CD45+), NKcells (CD3–CD16/56+CD45+), B-lymphocytes (CD3–CD19+CD16/56+CD45+). Absolute values were obtained on a dualplatform technology using the results of haematological analysis. The immunoglobulin concentrations were determined by ELISA. The clustering was performed by a single linkage method. The number of clusters was determined on the basis of calculating the values of the Euclidean distance between the mean group values. It was found that the parameters, characterizing the functional state of the various parts of the immune system in acute and chronic viral infections, considerable diversity values. Custer analysis allows to allocate 6 immunotypes defined different states of innate and adaptive immunity: characterized by activation of the innate (increasing the number of neutrophils and NK-cells) and adaptive immunity humoral response (increasing the concentration of IgG), characterized by hyperreaction of adaptive immunity (a significant increase in the concentration of IgG), discoordinated (multidirectional changes in the values of immunological parameters), immunodeficiency and unresponsiveness (did not differ from the control parameters) immunotypes. It is proved that in patients with viral infections most often determined by the “unresponsiveness” immunotype (40,5%), as well as humoral immunodeficiency (24,9%) and adaptive immune reaction (24,5%). A group of patients with chronic viral hepatitis B and C is allocated separately in which more than 10% of the detected adaptive immunity overreaction that is probably due to the development of chronic hepatitis. These immunotypes can be regarded as different pathogenetic variants of the course of acute and chronic viral infections. Healthy people often had unresponsiveness or immunodeficiency immunotypes, that is their immune system is out of activation. Stratification of patients with viral infections by immunotypes will increase the effectiveness of treatment and implement personalized approaches to diagnosis and treatment of functional disorders of the immune system.

Целью исследования явилось выделение с помощью кластерного анализа и сравнительная характеристика типов иммунных нарушений при острых и хронических вирусных инфекциях. Обследовано 896 человек с острыми и хроническими вирусными инфекциями: 77 больных острым вирусным гепатитом В, 94 — хроническим вирусным гепатитом В, 119 — хроническим вирусным гепатитом С, 531 — рецидивирующим герпесом, 75 — инфицированных вирусом папилломы человека. В качестве контроля обследовано 446 практически здоровых человек. Исследование фенотипа лимфоцитов крови проводили методом проточной цитометрии. Использовалось четырехцветное иммунофенотипирование по следующим панелям: CD3/CD4/CD8/CD45 и CD3/CD19/CD16+56/ CD45. Основные фенотипы лимфоцитов определены следующим образом: Т-лимфоциты (CD3+CD19–CD16/56– CD45+), Т-хелперы (CD3+CD4+CD45+), Т-цитотоксические (CD3+CD8+CD45+), NK-клетки (CD3–CD16/56+CD45+), B-лимфоциты (CD3–CD19+CD16/56+CD45+). Абсолютные значения были получены по двухплатформенной технологии с использованием результатов гематологического анализа. Концентрацию иммуноглобулинов определяли иммуноферментным методом. Кластеризацию осуществляли методом одиночной связи (single linkage). Число кластеров определяли на основании вычисления величин евклидовых расстояний между среднегрупповыми величинами. Обнаружено, что показатели, характеризующие функциональное состояние различных звеньев иммунной системы при острых и хронических вирусных инфекциях, отличаются значительным разнообразием значений. Использование кластерного анализа позволило выделить 6 иммунотипов, определяемых различным состоянием врожденного и адаптивного иммунитета: характеризующиеся активацией врожденного (повышение количества нейтрофилов и NK-клеток) и гуморальной реакцией адаптивного иммунитета (повышение концентрации IgG), характеризующийся гиперреакцией адаптивного иммунитета (выраженное увеличение концентрации IgG), дискоординированный (разнонаправленные изменения величин иммунологических показателей), иммунодефицитный и ареактивный (не отличались от контрольных показателей). Доказано, что у больных вирусными инфекциями наиболее часто определяется «ареактивный» иммунотип (40,5%), а также иммунодефицитный (24,9%) и с гуморальной реакцией адаптивного иммунитета (24,5%). Отдельно выделяется группа больных с хроническими вирусными гепатитами В и С, у которых в более чем в 10% случаев наблюдается гиперреакция адаптивного иммунитета, что, вероятно, обусловлено развитием хронического гепатита. Эти иммунотипы можно рассматривать как различные патогенетические варианты течения острых и хронических вирусных инфекций. У здоровых людей чаще всего регистрируется ареактивный или иммунодефицитный иммунотип, то есть их иммунная система находится вне активации. Стратификация пациентов вирусными инфекциями по иммунотипам позволит повысить эффективность лечения больных и реализовать персонифицированные подходы к диагностике и лечению нарушений функции иммунной системы.

immune responsetypingviral infectionsT-lymphocytesB-lymphocytesNK-cellsimmunoglobulinsneutrophilsиммунное реагированиетипированиевирусные инфекцииТ-лимфоцитыВ-лимфоцитыNK-клеткииммуноглобулинынейтрофилы1. Борисов А.Г. Кластерный анализ типов иммунных нарушений при инфекционно-воспалительных заболеваниях // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17), № 4. С. 1002–1011. [Borisov A.G. Cluster analysis of the types of immune disorders in infectious and inflammatory diseases. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, vol. 8 (17), no. 4, pp. 1002–1011. (In Russ.)]2. Борисов А.Г. Клиническая характеристика нарушения функции иммунной системы // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15, № 1. С. 45–50. [Borisov A.G. Clinical characteristics of the dysfunction of the immune system. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2013, vol. 15, no. 1, pp. 45–50. doi: 10.15789/1563-0625-2013-1-45-50 (In Russ.)]3. Земсков А.М., Земсков В.М. Дополнительные методы оценки иммунного статуса // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. № 3. С. 34–35. [Zemskov A.M., Zemskov V.M. Additional methods for assessing of the immune status. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics, 1994, no. 3, pp. 34–35. (In Russ.)]4. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 5. С. 403–408. [Kozlov V.A. Homeostatic proliferation as a foundation for the ine vitable formation of total immunodeficiency. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, vol. 16, no. 5, pp. 403–408. doi: 10.15789/1563-0625-2014-5-403-408 (In Russ.)]5. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В., Савченко А.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений. Новосибирск: Наука, 2009. 274 с. [Kozlov V.A., Borisov A.G., Smirnova S.V., Savchenko A.A. Prakticheskie aspekty diagnostiki i lecheniya immunnykh narushenii. [Practical aspects of diagnosis and treatment of immune disorders]. Novosibirsk: Nauka, 2009. 274 p.]6. Леончик Е.Ю., Савастру О.В. Кластерный анализ. Терминология, методы, задачи. Одесса: ОНУ им. И.И. Мечникова, 2007. 208 с. [Leonchik E.Yu., Savastru O.V. Klasternyi analiz. Terminologiya, metody, zadachi [Cluster analysis. Terminology, methods, exercise]. Odessa: ONU named I.I. Mechnikov, 2007, 208 p.]7. Нелюбин Е.В., Капулер О.М., Сибиряк С.В. Кластерный анализ показателей иммунного статуса больных псориазом // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. № 3 (1). С. 76–79. [Neljubin E.V., Kapuler O.M., Sibirjak S.V.Cluster analysis of immunological parameters in patients with psoriasis. Vestnik Ural’skoj medicinskoj akademicheskoj nauki = Herald of the Ural Medical Academia, 2006, no. 3 (1), pp. 76–79. (In Russ.)]8. Савченко А.А., Цхай В.Б., Круглова Д.Ю., Борисов А.Г. Иммунологические показатели при моноинфекции вирусом папилломы человека и сочетанной папилломавирусной и урогенитальной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2014. № 3. С. 241–248. [Savchenko A.A., Chaj V.B., Kruglova D.Ju., Borisov A.G. Immunological parameters in patients with monoinfection by human papillomavirus and in patients co-infected by papillomavirus and urogenital pathogens. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2014, no. 3, pp. 241–248. doi: 10.15789/2220-7619-2014-3-241-248 (In Russ.)]9. Саморукова Е.И., Малиничева Ю.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Адашева Т.В., Пихлак А.Э., Логачев В.А., Соколова Л.Б. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования // Пульмонология. 2014. № 5. С. 32–38. [Samorukova E.I., Malinicheva Ju.V., Zadionchenko V.S., Li V.V., Adasheva T.V., Pihlak A.Je., Logachev V.A., Sokolova L.B. Obesity and metabolic disorders in patients with chronic obstructive pulmonary disease: opportunities phenotyping. Pul’monologiya = Pulmonology, 2014, no. 5, pp. 32–38. (In Russ.)]10. Сарап П.В., Винник Ю.С., Останин А.А. Формирование кластеров иммунной системы и действие иммунотропных лекарственных средств у пациентов с ургентной хирургической патологией // Российский иммунологический журнал. 2012. Т. 6, № 1. С. 85–92. [Sarap P.V., Vinnik Yu.S., Ostanin A.A. Clustering effect of the immune system and immuno drugs for patients with urgent surgical pathology. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2012, vol. 6, no. 1, pp. 85–92. (In Russ.)]11. Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Часть 1 // Инфекция и иммунитет. 2011. Т. 1, № 1. С. 59–66. [Hajdukov S.V., Zurochka A.V. The possibility of flow cytometry in the diagnosis of infectious diseases. Part 1. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2011, vol. 1, no. 1, pp. 59–66. doi: 10.15789/2220-7619-2011-1-59-66 (In Russ.)]12. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin A.A. Immunologiya [Immunology]. Moscow: GEOTARMedia, 2010. 752 p.]13. Akdis C.A., Bachert C., Cingi C., Dykewicz M.S., Hellings P.W., Naclerio R.M., Schleimer R.P., Ledford D. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis: a PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, vol. 131, pp. 1479–1490. doi: 10.1016/j. jaci.2013.02.03614. Braciale T.J., Hahn Y.S. Immunity to viruses. Immunol Rev., 2013, vol. 255, no. 1, pp. 5–12. doi: 10.1111/imr.1210915. Campo P., Rodríguez F., Sánchez-García S., Barranco P., Quirce S., Pérez-Francés C., Gómez-Torrijos E., Cárdenas R., Olaguibel J.M., Delgado J. Severe Asthma Workgroup; SEAIC Asthma Committee. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2013, vol. 23, pp. 76–88.16. Cui Y., Yang X., Zhu W., Li J., Wu X., Pang Y. Immune response, clinical outcome and safety of dendritic cell vaccine in combination with cytokine-induced killer cell therapy in cancer patients. Oncol. Lett., 2013, vol. 6, pp. 537–541. doi: 10.3892/ol.2013.137617. Faner R., Cruz T., Agusti A. Immune response in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev. Clin. Immunol., 2013, vol. 9, pp. 821–833. doi: 10.1586/1744666X.2013.82887518. Karim R., Mack W.J., Stiller T., Operskalski E., Frederick T., Landay A., Young M.A., Tien P.C., Augenbraun M., Strickler H.D., Kovacs A. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: results from a cluster analysis approach. AIDS, 2013, vol. 27, pp. 1473–1481. doi: 10.1097/QAD.0b013e3283601bad19. Lin T.Y., Poon A.H., Hamid Q. Asthma phenotypes and endotypes. Curr. Opin. Pulm. Med., 2013, vol. 19, pp. 18–23. doi: 10.1097/MCP.0b013e32835b10ec20. Lindsay C.R., Shaw E., Walker I., Johnson P.W. Lessons for molecular diagnostics in oncology from the Cancer Research UK Stratified Medicine Programme. Expert Rev. Mol. Diagn., 2014, vol. 30, pp. 1–3. doi: 10.1586/14737159.2015.99241721. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A., Lemanske R.F.Jr., Wardlaw A.J., Wenzel S.E., Greenberger P.A. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, vol. 127, no. 2, pp. 355–360. doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.03722. Luider J.L., Cyfra M., Johnson P., Auer I. Impact of the new Beckman Coulter Cytomics FC 500 5-color flow cytometer on a regional flow cytometry clinical laboratory service. Lab. Hematol., 2004, vol. 10, pp. 102–108.23. Maecker H., McCoy P., Nussenblatt R. Standardizing immunophenotyping for the human immunology project. Nat. Rev. Immunol., 2012, vol. 12, pp. 191–200. doi: 10.1038/nri315824. McLernon D.J., Te Velde E.R., Steyerberg E.W., Mol B.W., Bhattacharya S. Clinical prediction models to inform individualized decision-making in subfertile couples: a stratified medicine approach. Hum. Reprod., 2014, vol. 29, no. 9, pp. 1851–1858. doi: 10.1093/humrep/deu17325. Medzhitov R., Schneider D.S., Soares M.P. Disease tolerance as a defense strategy. Science, 2012, vol. 335, no. 6071, pp. 936–941. doi: 10.1126/science.121493526. O’Neil S.E., Lundbäck B., Lötvall J. Serena E. Proteomics in asthma and COPD phenotypes and endotypes for biomarker discovery and improved understanding of disease entities. J. Proteomics, 2011, vol. 75, no. 1, pp. 192–201. doi: 10.1016/j.jprot.2011.10.00827. Soares M.P., Gozzelino R., Weis S. Tissue damage control in disease tolerance. Trends Immunol., 2014, vol. 35, no. 10, pp. 483–494. doi: 10.1016/j.it.2014.08.00128. Trusheim M.R., Berndt E.R., Douglas F.L. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat. Rev. Drug Discov., 2007, vol. 6, no. 4, pp. 287–293. doi: 10.1038/nrd2251