Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI212110.15789/2220-7619-MGC-2121ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleMolecular genetic characterization of the epstein–Barr Virus: a relationship with the clinical features of pediatric infectious mononucleosisМолекулярно-генетическая характеристика вируса Эпштейна–Барр: взаимосвязь с клиническими особенностями инфекционного мононуклеоза у детейhttps://orcid.org/0000-0001-5864-58624485-2459PopkovaMaria I.ПопковаМария Игоревна
Russian Federation

PhD (Мedicine), Leading Researcher of Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

popmarig@mail.ruhttps://nniiem.ru/structure/laboratories/molbiol.htmlhttps://orcid.org/0000-0002-7571-525X1174-6500UtkinOleg V.УткинОлег Владимирович
Russian Federation

PhD (Biology), Head of Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

кандидат биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной биологии и биотехнологии

utkino2004@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6683-71911986-8147FilatovaElena N.ФилатоваЕлена Николаевна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher of Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

filatova@nniiem.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6663-84405626-3491BryzgalovaDaria A.БрызгаловаДарья Алексеевна
Russian Federation

Junior Researcher of Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

moskvinadara7@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3965-20338457-3501SakharnovNikolai A.СахарновНиколай Александрович
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher of Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

saharnov@nniiem.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3591-9618SobolevaEvgeniya A.СоболеваЕвгения Андреевна
Russian Federation

Infectious Disease Physician

врач-инфекционист

Fullofcarrot@pimunn.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9456-520XNazarovaLubov V.НазароваЛюбовь Владимировна
Russian Federation

PhD (Мedicine), Head of Clinical Diagnostic Laboratory - MD of Clinical Laboratory Diagnostics

кандидат медицинских наук, заведующий клинико-диагностической лабораторией-врач клинической лабораторной диагностики

lubov83nazarova@mail.ruAcademician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellbeingФБУН Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной РоспотребнадзораNizhny Novgorod Regional Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious DiseasesГБУЗ НО Нижегородский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниямиInfectious Clinical Hospital No. 23ГБУЗ НО «Инфекционная клиническая больница №23 г. Нижнего Новгорода»19042023260620231334814961601202327032023Copyright ©; 2023, Popkova M.I., Utkin O.V., Filatova E.N., Bryzgalova D.A., Sakharnov N.A., Soboleva E.A., Nazarova L.V.Copyright ©; 2023, Попкова М.И., Уткин О.В., Филатова Е.Н., Брызгалова Д.А., Сахарнов Н.А., Соболева Е.А., Назарова Л.В.2023Popkova M.I., Utkin O.V., Filatova E.N., Bryzgalova D.A., Sakharnov N.A., Soboleva E.A., Nazarova L.V.Попкова М.И., Уткин О.В., Филатова Е.Н., Брызгалова Д.А., Сахарнов Н.А., Соболева Е.А., Назарова Л.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/2121

Introduction. Infectious mononucleosis (IM) is an high priority viral infection in children. Epstein-Barr virus (EBV) is the main etiological agent of IM. EBV is classified into two main types — EBV-1 and EBV-2. In addition, different variants of the virus are isolated based on individual genes, among which the LMP-1 gene and the oncoprotein it encodes are the most well known. So far, the study of the clinical significance of EBV genetic diversity in EBV-IM in children in Russia has not been conducted. The aim of the study was to evaluate a relationship between EBV LMP-1 molecular genetic variants and clinical and laboratory manifestations of IM in children.

Materials and methods. The material of the study was presented by blood leukocyte and saliva samples of children aged 1–17 years with EBV-IM (n = 69). A total of 132 EBV isolates were studied. For differential detection of EBV-1/EBV-2, we used a previously optimized one-round PCR variant with electrophoretic detection of amplification products in agarose gel. The nucleotide sequences of the C-terminal region of the LMP-1 gene were determined by Sanger sequencing followed by analysis of the obtained sequences using the MEGA X software. Multiple Factor Analysis was used to search for the relationship between LMP-1 variants and clinical and laboratory manifestations of IM (32 signs and 8 groups of signs).

Results. It was established that only one type of virus, EBV-1, was identified in all children. At the same time, the severity of clinical manifestations of EBV-IM in children varied significantly (from 15.5 to 35.5 scores in total). Molecular genetic analysis of the sequences of the LMP-1 C-terminal region in Nizhny Novgorod region EBV isolates demonstrated a significant heterogeneity of the viral population, which was not limited only to their grouping according to known variants. According to the frequency of detection, B95-8 was the dominant variant of LMP-1 (60.6±6.0% of cases), other variants were less common (China 1, NC, Med– and China 1+В95-8). It was found that EBV-IM proceeded more easily and with less severity of the intoxication syndrome in cases of infection with a virus having the molecular genetic profile of EBV-1/B95-8, in particular EBV-1/B95-8/E214D. Conversely, EBV-1/Med–, as well as EBV-1/Med–/L338S, EBV-1/Med–/S229T, EBV-1/China 1/L338S and EBV-1/NC/S229T profiles were associated with more severe infection.

Conclusion. For the first time, the influence of the genetic diversity of EBV on the clinical manifestations of IM in children was revealed. In the context of the tasks to be solved in this study, it is necessary to conduct a larger-scale and systemic studies in different territories of Russia.

Введение. Инфекционный мононуклеоз (ИМ) — актуальная вирусная инфекция у детей. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) является основным этиологическим агентом ИМЕНИ ВЭБ классифицируется на два основных типа — ВЭБ-1 и ВЭБ-2. Помимо этого выделяют разные варианты вируса на основе отдельных генов, среди которых наибольшую известность получил ген LMP-1 и кодируемый им онкобелок. До сих пор изучение клинической значимости генетического разнообразия вируса при ВЭБ-ИМ у детей в России не проводилось. Цель исследования — оценить взаимосвязь молекулярно-генетических вариантов LMP-1 ВЭБ с клинико-лабораторными проявлениями ИМ у детей.

Материалы и методы. Материалом исследования послужили лейкоциты крови и слюна детей в возрасте 1–17 лет с ВЭБ-ИМ (n = 69). Всего исследовано 132 изолята ВЭБ. Для дифференциальной детекции ВЭБ-1/ВЭБ-2 в работе применялся оптимизированный нами ранее однораундовый вариант ПЦР с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Определение нуклеотидных последовательностей С-концевого фрагмента гена LMP-1 выполнено методом секвенирования по Сэнгеру с последующим анализом полученных сиквенсов с помощью программного обеспечения MEGA X. Для поиска взаимосвязи вариантов LMP-1 c клинико-лабораторными проявлениями ИМ (32 признака и 8 групп признаков) использован многофакторный анализ.

Результаты. Установлено, что у всех детей идентифицирован только один тип вируса — ВЭБ-1. При этом степень выраженности клинических проявлений ВЭБ-ИМ у детей значительно варьировала (суммарно от 15,5 до 35,5 баллов). Молекулярно-генетический анализ последовательностей C-концевой области LMP-1 нижегородских изолятов ВЭБ продемонстрировал значительную гетерогенность вирусной популяции, которая не ограничивалась только их группировкой по известным вариантам. По частоте выявления доминирующим вариантом LMP-1 являлся В95-8 (60,6±6,0% случаев), реже встречались другие варианты (China 1, NC, Med– и China 1+В95-8). Выявлено, что ВЭБ-ИМ протекал легче и с меньшей выраженностью синдрома интоксикации в случаях инфицирования вирусом, имеющим молекулярно-генетический профиль ВЭБ-1/В95-8, в частности ВЭБ-1/В95-8/E214D. Наоборот, профили ВЭБ-1/Med–, а также ВЭБ-1/Med–/L338S, ВЭБ-1/Med–/S229T, ВЭБ-1/China 1/L338S и ВЭБ-1/NC/S229T ассоциировались с более тяжелым течением инфекции.

Заключение. Впервые выявлено влияние генетического разнообразия ВЭБ на клинические проявления ИМ у детей. В контексте решаемых в данном исследовании задач необходимо проведение более масштабных и системных исследований на разных территориях России.

Epstein-Barr virusinfectious mononucleosisEBV-1EBV-2LMP-1sequencingPCRgenovariantsвирус Эпштейна–Барринфекционный мононуклеозВЭБ-1ВЭБ-2LMP-1секвенированиеПЦРгеновариантыФедеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаFederal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human WelfareОтраслевая научно-исследовательская программа на 2021-2025 гг. «Научное обеспечение эпидемиологического надзора и санитарной охраны территории Российской Федерации. Создание новых технологий, средств и методов контроля и профилактики инфекционных и паразитарных болезней» (утв. приказом Роспотребнадзора от 24.12.2020 г. № 869, п. 1.3.4.1). Рег. № НИОКТР 121091400195-7Антонова М.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Любимцева О.А., Ханипова Л.В., Огошкова Н.В., Чехова Ю.С. Сравнительная характеристика клинического течения и лабораторных данных первичной Эпштейна–Барр вирусной инфекции и ее реактивации у детей различных возрастных групп // Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2016. Т. 2, № 3 (14). С. 19–24. [Antonova M.V., Kashuba E.A., Drozdova T.G., Lyubimtseva O.A., Khanipova L.V., Ogoshkova N.V., Chekhova Yu.S. Comparative characteristics of the clinical course and laboratory parameters of the primary and reactivation of Epstein–Barr virus infection in children of different ages groups. Vestnik soveta molodykh uchonykh i spetsialistov Chelyabinskoy oblasti = Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region,2016, vol. 2, no. 3, pp. 19–24. (In Russ.)]Гончарова Е.В., Сенюта Н.Б., Смирнова К.В., Щербак Л.Н., Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) в России: инфицированность населения и анализ вариантов гена LMP1 у больных ВЭБ-ассоциированными патологиями и у здоровых лиц // Вопросы вирусологии. 2015. Т. 60, № 2. С. 11–17. [Goncharova E.V., Senyuta N.B., Smirnov K.V., Shcherbak L.N., Gurtsevich V.E. Epstein–Barr virus (EBV) in the infection of the population and the analysis of gene LMP1 variants at the patients with EBV-associated disease and at healthy patients. Voprosy virusologii = Problems of Virology,2015, vol. 60, no. 2, pp. 11–17. (In Russ.)]Гурцевич В.Э., Лубенская А.К., Сенюта Н.Б., Душенькина Т.Е., Смирнова К.В. Вирус Эпштейна–Барр (Herpesviridae: Gammaherpesvirinae: Lymphocryptovirus: Human gammaherpesvirus 4) у калмыков и славян, проживающих на территории России: типы вируса, варианты онкогена LMP1 и злокачественные опухоли // Вопросы вирусологии. 2022. Т. 67, № 3. С. 246–257. [Gurtsevitch V.E., Lubenskaya A.K., Senyuta N.B., Dushenkina T.E., Smirnova K.V. Epstein–Barr virus (Herpesviridae: Gammaherpesvirinae: Lymphocryptovirus: Human gammaherpesvirus 4) in Kalmyks and Slavs living in Russia: virus types, LMP1 oncogene variants, and malignancies. Voprosy virusologii = Problems of Virology,2022, vol. 67, no. 3, pp. 246–257. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-120Демина О.И., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Тетова В.Б., Учаева О.Н. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза при первичной или реактивированной герпесвирусной инфекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 1. С. 37–44. [Demina O.I., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tetova V.B., Uchaeva O.N. Clinical manifestations of infectious mononucleosis in primary or reactivated herpes virus infection. Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics,2020, vol. 65, no. 1, pp. 37–44. (In Russ.)] doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-1-37-44Демина О.И., Тихомиров Д.С., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Туполева Т.А. Клиническая значимость вирусологических методов верификации этиологии инфекционного мононуклеоза // Детские инфекции. 2020. Т. 19, № 2. С. 29–37. [Demina O.I., Tikhomirov D.S., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tupoleva T.A. Clinical relevance of virological verification methods for the etiology of infectious mononucleosis. Detskie infektsii = Children Infections,2020, vol. 19, no. 2, pp. 29–37. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2020-19-2-29-37Демина О.И., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Тетова В.Б., Учаева О.Н. Инфекционный мононуклеоз у детей: клинико-лабораторная характеристика в зависимости от этиологии и фазы инфекционного процесса // Инфекционные болезни. 2020. Т. 18, № 3. С. 62–72. [Demina O.I., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tetova V.B., Uchaeva O.N. Infectious mononucleosis in children: clinical and laboratory characteristics depending on the disease etiology and phase of infection. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases,2020, vol. 18, no. 3, pp. 62–72. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2020-3-62-72Дидук С.В., Смирнова К.В., Павлиш О.А., Гурцевич В.Э. Роль функционально значимых мутаций гена LMP1 вируса Эпштейна–Барр в активации клеточных сигнальных путей // Биохимия. 2008. Т. 73, № 10. С. 1414–1421. [Diduk S.V., Smirnova K.V., Pavlish О.А., Gurtsevitch V.E. Functionally significant mutationsin Epstein–Barr virus LMP1 gene and their role in activation of cell signaling pathways. Biokhimiya = Biochemistry, vol. 72, no. 10, pp. 1414–1421. (In Russ.)]Мартынова Г.П., Кузнецова Н.Ф., Мазанкова Л.Н., Шарипова Е.В. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным инфекционным мононуклеозом. СПб.,2013. 70 c. [Martynova G.P., Kuznetsova N.F., Mazankova L.N., Sharipova E.V. Clinical recommendations (treatment protocol) for providing medical care to children with infectious mononucleosis. St. Petersburg,2013. 70 p. (In Russ.)] URL: http://niidi.ru/dotAsset/a6816d03-b0d9-4d37-9b09-540f48e3ed43.pdf6 (13.12.2022)Михнева С.А., Гришина Ю.Ю., Кухтевич Е.В., Мартынов Ю.В. Инфекционный мононуклеоз: характеристика проявлений эпидемического процесса // Инфекционные болезни: новости, мнение, обучение. 2017. № 5. С. 61–64. [Michneva S.A., Grishina Yu.Yu., Kukhtevich E.V., Martynov Yu.V. Infectious mononucleosis, epidemic process. Infektsionnyye bolezni: novosti, mneniye, obucheniye = Infectious Diseases: News, Opinions, Training,2017, no. 5, pp. 61–64. (In Russ.)] doi: 10.24411/2305-3496-2017-00086О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,2021. 256 с. [On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2020: State report. Moscow: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing,2021. 256 p. (In Russ.)]Пермякова А.В., Сажин А.В., Мелехина Е.В., Горелов А.В. Возможности биологического и математического моделирования инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр // Педиатрия. 2020. Т. 99, № 6. С. 226–231. [Permyakova A.V., Sazhin A.V., Melekhina E.V., Gorelov A.V. Possibilities of biological and mathematical modeling of the infection caused by Epstein–Barr virus. Pediatria = Pediatrics,2020, vol. 99, no. 6, pp. 226–231. (In Russ.)] doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-226-231Покровский В.Н., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа,2007. 816 с. [Pokrovsky V.N., Pak S.G., Briko N.I., Danilkin B.K. Infektsionnye bolezni i epidemiologiya [Infectious diseases and epidemiology]. Moscow: GEOTAR-Media,2007. 816 p.]Попова О.А., Хохлова З.А. Критерии оценки степени тяжести инфекционного мононуклеоза у детей // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № 1. С. 56–59. [Popova O.A., Khokhlova Z.A. Criteria for assessing the severity of infectious mononucleosis in children. Detskie infektsii = Children Infections,2019, vol. 18, no. 1, pp. 56–59. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2019-18-1-56-59Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Кулова Е.А. Методические основы дифференциальной детекции ВЭБ1/ВЭБ2 и ВГЧ6A/ВГЧ6B // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 6. C. 1057–1066. [Popkova M.I., Utkin O.V., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Kulova E.A. Methodological basics for differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/HHV6B. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity,2021, vol. 11, no. 6, pp. 1057–1066. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MBF-1661Попкова М.И., Уткин О.В. Генетическое разнообразие вируса Эпштейна–Барр: современный взгляд на проблему // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022. Т. 99, № 1. C. 93–108. Popkova M.I., Utkin O.V. Genetic diversity of the Epstein–Barr virus: a modern view of the problem. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology,2022, vol. 99, no. 1, pp. 93–108. (In Russ.) doi: 10.36233/0372-9311-228Попкова М.И., Уткин О.В., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Филатова Е.Н., Кулова Е.А. Методические подходы к дифференциальной детекции ВЭБ-1/ВЭБ-2 и ВГЧ-6A/ВГЧ-6B в слюне // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 3. C. 461–474. [Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Filatova E.N., Kulova E.A. Methodological approaches to differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/HHV6B in saliva. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity,2022, vol. 12, no. 3, pp. 461–474. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MAT-1807Сенюта Н.Б., Смирнова К.В., Дидук С.В., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Гурцевич В.Э. Структурно-функциональная характеристика онкогена LMP1 у больных с опухолями, ассоциированными и не ассоциированными с вирусом Эпштейна–Барр // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2016. Т. 34, № 2. С. 71–75. [Senyuta N.B., Smirnova K.V., Diduk S.V., Goncharova E.V., Shcherbak L.N., Gurtsevitch V.E. Structural and functional characteristics of the LMP1 oncogene in patients with tumors аssociated and not associated with the Epstein–Barr virus. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology,2016, vol. 31, no. 2, pp. 87–93. (In Russ.)] doi: 10.18821/0208-0613-2016-34-2-71-75Смирнова К.В., Дидук С.В., Сенюта Н.Б., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические свойства гена lmp1 вируса Эпштейна–Барр: структура, функции и полиморфизм // Вопросы вирусологии. 2015. Т. 60, № 3. С. 5–13. [Smirnova K.V., Diduk S.V., Senyuta N.B., Gurtsevitch V.E. Molecular biological properties of the Epstein–Barr virus LMP1 gene: structure, function and polymorphism. Voprosy virusologii = Problems of Virology,2015, vol. 60, no. 3, pp. 5–13. (In Russ.)]Смирнова К.В., Дидук С.В., Гурцевич В.Э. Полиморфизм онкогена LMP1 вируса Эпштейна–Барр у представителей коренного малочисленного народа Дальнего Востока России // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017. Т. 22, № 5. С. 239–247. [Smirnova K.V., Diduk S.V., Gurtsevitch V.E. Polymorphism of Epstein–Barr virus LMP1 oncogene in nanaians, representatives of indigenous minority of the Russian Far East. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Deseases,2017, vol. 22, no. 5, pp. 239–247. (In Russ.)] doi: 10.18821/1560-9529-2017-22-5-239-247Смирнова К.В., Сенюта Н.Б., Лубенская А.К., Душенькина Т.Е., Гурцевич В.Э. Древние варианты вируса Эпштейна–Барр (Herpesviridae, Lymphocryptovirus, HHV-4): гипотезы и факты // Вопросы вирусологии. 2020. Т. 65, № 2. C. 77–86. [Smirnova K.V., Senyuta N.B., Lubenskaya A.K., Dushenkina T.E., Gurtsevich V.E. Ancient variants of the Epstein–Barr virus (Herpesviridae, Lymphocryptovirus, HHV-4): hypotheses and facts. Voprosy virusologii = Problems of Virology,2020, vol. 65, no. 2, pp. 77–86. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-2020-65-2-77-86Соломай Т.В., Семененко Т.А., Тутельян А.В., Боброва М.В. Эпидемиологические особенности инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021. Т. 98, № 6. C. 685–696. [Solomay T.V., Semenenko T.A., Tutelyan A.V., Bobrova M.V. Epidemiological characteristics of Epstein–Barr virus infection. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology,2021, vol. 98, no. 6, pp. 685–696. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-139Тимченко В.Н., Баннова С.Л., Павлова Н.В., Павлова Е.Б., Каплина Т.А., Федорова А.В., Булина О.В., Балашов А.Л., Хакизимана Ж.-К. ВЭБ-мононуклеоз на госпитальном этапе: клиническая характеристика и этиотропная терапия у детей различного возраста // Педиатр. 2018. Т. 9, № 6. С. 77–82. [Timchenko V.N., Bannova S.L., Pavlova N.V., Pavlova E.B., Kaplina T.A., Fedorova A.V., Bulina O.V., Balashov A.L., Hakizimana J.-C. EBV-mononucleosis in children at the hospital stage in modern conditions. Pediatr = Pediatrician,2018, vol. 9, no. 6, pp. 77–82. (In Russ.)]Хакизимана Ж.К., Тимченко В.Н., Шакмаева М.А., Каплина Т.А., Субботина М.Д., Баннова С.Л., Федорова А.В., Суховецкая В.Ф., Павлова Е.Б., Павлов Н.В. ВЭБ-мононуклеоз у детей в современных условиях // Детские инфекции. 2020. Т. 19, № 2. C. 23–28. [Hakizimana J.K., Timchenko V.N., Shakmaeva M.A., Kaplina T.A., Subbotina M.D., Bannova S.L., Fedorova A.V., Sukhovetskaya V.F., Pavlova E.B., Pavlova N.V. EBV mononucleosis in children in modern conditions. Detskie infektsii = Children’s Infections,2020, vol. 19, no. 2, pp. 23–28. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2020-19-2-23-28Яковлева Л.С., Сенюта Н.Б., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Смирнова К.В., Павлиш О.А., Гурцевич В.Э. Варианты онкогена LMP1 вируса Эпштейна–Барр в клеточных линиях различного происхождения // Молекулярная биология. 2015. Т. 49, № 5. С. 800–810. [Yakovleva L.S., Senyuta N.B., Goncharova E.V., Scherback L.N., Smirnova R.V., Pavlish O.A., Gurtsevitch V.E. Epstein–Barr Virus LMP1 oncogene variants in cell lines of different origin. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology,2015, vol. 49, no. 5, pp. 800–810. (In Russ.)] doi: 10.7868/S0026898415050213Ai J.H., Xie Z.D., Liu C.Y., Gao L.W., Yan J. [Characteristic of nuclear antigen 1 gene and latent membrane protein 1 gene of Epstein–Barr virus in primary EBV infection in children in Beijing area in 2005–2010]. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi,2012, vol. 26, no. 5, pp. 352–355. (In Chin.)Banko A.V., Lazarevic I.B., Stevanovic G., Cirkovic A., Karalic D., Cupic M., Banko B., Milovanovic J., Jovanovic T. Analysis of the variability of Epstein–Barr virus genes in infectious mononucleosis: investigation of the potential correlation with biochemical parameters of hepatic involvement. J. Med. Biochem.,2016, vol. 35, no. 3, pp. 337–346. doi: 10.1515/jomb-2015-0021Becue-Bertaut M., Pages J. Multiple factor analysis and clustering of a mixture of quantitative, categorical and frequency data. Computational Statistice and Data Analysis,2008, vol. 52, pp. 3255–3268. doi: 10.1016/j.csda.2007.09.023Begić V., Korać P., Gašparov S., Rozman M., Simicic P., Zidovec-Lepej S. Molecular characterisation of Epstein–Barr virus in classical Hodgkin lymphoma. Int. J. Mol. Sci.,2022, vol. 23, no. 24: 15635. doi: 10.3390/ijms232415635Cai K., Zhou B., Huang H., Tao R., Sun J., Yan C., Lee P.M.Y., Svendsen K., Fu B., Li J., Huang L. Risk of malignancy following exposure to Epstein-Barr Virus associated infectious mononucleosis: a nationwide population-based cohort study. Front. Oncol.,2022, vol. 12: 991069. doi: 10.3389/fonc.2022.991069Coleman C.B., Daud I.I., Ogolla S.O., Ritchie J.A., Smith N.A., Sumba P.O., Dent A.E., Rochford R. Epstein–Barr virus type 2 infects T cells in healthy kenyan children. J. Infect. Dis.,2017, vol. 216, no. 6, pp. 670–677. doi: 10.1093/infdis/jix363Coleman C.B., Lang J., Sweet L.A., Smith N.A., Freed B.M., Pan Z., Haverkos B., Pelanda R., Rochford R. Epstein–Barr virus type 2 infects T cells and induces B cell lymphomagenesis in humanized mice. J. Virol.,2018, vol. 92, no. 21: e00813-18. doi: 10.1128/JVI.00813-18Correia S., Palser A., Elgueta Karstegl C., Middeldorp J.M., Ramayanti O., Cohen J.I., Hildesheim A., Fellner M.D., Wiels J., White R.E., Kellam P., Farrell P.J. Natural variation of Epstein–Barr virus genes, proteins, and primary microRNA. J. Virol.,2017, vol. 91, no. 15: e00375-17. doi: 10.1128/JVI.00375-17Dambaugh T., Hennessy K., Chamnankit L., Kieff E. U2 region of Epstein–Barr virus DNA may encode Epstein–Barr nuclear antigen 2. Proc. Natl Acad. Sci. USA,1984, vol. 81, pp. 7632–7636. doi: 10.1073/pnas.81.23.7632Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein–Barr virus strains. Virology,1999, vol. 261, pp. 79–95. doi: 10.1006/viro.1999.9855Fafi-Kremer S., Morand P., Germi R., Ballout M., Brion J.P., Genoulaz O., Nicod S., Stahl J.P., Ruigrok R.W., Seigneurin J.M. A prospective follow-up of Epstein–Barr virus LMP1 genotypes in saliva and blood during infectious mononucleosis. J. Infect. Dis.,2005, vol. 192, no. 12, pp. 2108–2111. doi: 10.1086/498215Farrell P.J., White R.E. Do Epstein–Barr virus mutations and natural genome sequence variations contribute to disease? Biomolecules,2022, vol. 12, no. 1: 17. doi: 10.3390/biom12010017Gantuz M., Lorenzetti M.A., Chabay P.A., Preciado M.V. A novel recombinant variant of latent membrane protein 1 from Epstein–Barr virus in Argentina denotes phylogeographical association. PLoS One,2017, vol. 12, no. 3: e0174221. doi: 10.1371/journal.pone.0174221Gatherer D., Depledge D.P., Hartley C.A., Szpara M.L., Vaz P.K., Benkő M., Brandt C.R., Bryant N.A., Dastjerdi A., Doszpoly A., Gompels U.A., Inoue N., Jarosinski K.W., Kaul R., Lacoste V., Norberg P., Origgi F.C., Orton R.J., Pellett P.E., Schmid D.S., Spatz S.J., Stewart J.P., Trimpert J., Waltzek T.B., Davison A.J. ICTV Virus Taxonomy Profile: Herpesviridae. J. Gen. Virol.,2021, vol. 102, no. 10: 001673. doi: 10.1099/jgv.0.001673Hu L.-F., Zabarovsky E.R., Chen F., Cao S.-L., Ernberg I., Klein G. Winberg G. Isolation and sequencing of the Epstein–Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma. J. Gen. Virol.,1991, vol. 72, pt 1, pp. 2399–2409. doi: 10.1099/0022-1317-72-10-2399Kwok H., Chan K.W., Chan K.H., Chiang A.K. Distribution, persistence and interchange of Epstein–Barr virus strains among PBMC, plasma and saliva of primary infection subjects. PLoS One,2015, vol. 10, no. 3: e0120710. doi: 10.1371/journal.pone.0120710Lorenzetti M.A., Gantuz M., Altcheh J., De Matteo E., Chabay P.A., Preciado M.V. Distinctive Epstein–Barr virus variants associated with benign and malignant pediatric pathologies: LMP1 sequence characterization and linkage with other viral gene polymorphisms. J. Clin. Microbiol.,2012, vol. 50, no. 3, pp. 609–618. doi: 10.1128/JCM.05778-11Monteiro T.A.F, Costa I.B., Costa I.B., Corrêa T.L.D.S., Coelho B.M.R., Silva A.E.S. Ramos F.L.P., Filho A.J.M., Monteiro J.L.F., Siqueira J.A.M., Gabbay Y.B., Sousa R.C.M. Genotypes of Epstein–Barr virus (EBV1/EBV2) in individuals with infectious mononucleosis in the metropolitan area of Belém, Brazil, between 2005 and 2016. Braz. J. Infect. Dis.,2020, vol. 24, no. 4, pp. 322–329. doi: 10.1016/j.bjid.2020.06.004Palser A.L., Grayson N.E., White R.E., Corton C., Correia S., Ba Abdullah M.M., Watson S.J., Cotten M., Arrand J.R., Murray P.G., Allday M.J., Rickinson A.B., Young L.S., Farrell P.J., Kellam P. Genome diversity of Epstein–Barr virus from multiple tumor types and normal infection. J. Virol.,2015, vol. 89, no. 10, pp. 5222–5237. doi: 10.1128/JVI.03614-14Rickinson A.B., Young L.S., Rowe M. Influence of the Epstein–Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells. J. Virol.,1987, vol. 61, no. 5, pp. 1310–1317. doi: 10.1128/JVI.61.5.1310-1317.1987Roderburg C., Krieg S., Krieg A., Luedde T., Kostev K., Loosen S.H. The Association between infectious mononucleosis and cancer: a cohort study of 24,190 outpatients in Germany. Cancers (Basel),2022, vol. 14, no. 23: 5837. doi: 10.3390/cancers14235837Sarshari B., Mohebbi S.R., Ravanshad M., Shahrokh S., Asadzadeh Aghdaei H. Sequence variations of Epstein–Barr virus LMP1 gene in gastric cancer and chronic gastritis isolates from Iranian patients. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench.,2022, vol. 15, no. 3, pp. 225–231. doi: 10.22037/ghfbb.v15i3.2578Smatti M.K., Yassine H.M., AbuOdeh R., AlMarawani A., Taleb S.A., Althani A.A., Nasrallah G.K. Prevalence and molecular profiling of Epstein–Barr virus (EBV) among healthy blood donors from different nationalities in Qatar. PLoS One,2017, vol. 12, no. 12: e0189033. doi: 10.1371/journal.pone.0189033Smith N.A., Coleman C.B., Gewurz B.E., Rochford R. CD21 (Complement Receptor 2) is the receptor for Epstein–Barr virus entry into T cells. J. Virol.,2020, vol. 94, no. 11: e00428-20. doi: 10.1128/JVI.00428-20.