Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI205910.15789/2220-7619-CAA-2059ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleColonization and azole resistance of oropharyngeal Candida fungi in intensive care patients with COVID-19Частота колонизации ротоглотки и резистентность к азолам грибов Candida spp., выделенных у реанимационных пациентов с COVID-19LisovskayaSvetlana A.ЛисовскаяСветлана Анатольевна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Mycology; Associate Professor, Department of Microbiology; Leading Researcher, Biologically Active Terpenoids Laboratory

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории микологии; доцент кафедры микробиологии; ведущий научный сотрудник лаборатории биологически активных терпеноидов

S_Lisovskaya@mail.ruIsaevaGuzel Sh.ИсаеваГузель Шавхатовна
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Deputy Director for Innovation Development; Head of the Department of Microbiology

д.м.н., профессор, зам. директора по инновационному развитию; зав. кафедрой микробиологии

S_Lisovskaya@mail.ruNikolaevaIrina V.НиколаеваИрина Венедиктовна
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней

S_Lisovskaya@mail.ruGusevaSophia E.ГусеваСофья Евгеньевна
Russian Federation

Infectious Diseases Physician

врач-инфекционист

S_Lisovskaya@mail.ruGainatullinaLilia R.ГайнатуллинаЛилия Рифкатовна
Russian Federation

Infectious Diseases Physician, Head of the Department

врач-инфекционист, зав. отделением

S_Lisovskaya@mail.ruChumarevNikita S.ЧумаревНикита Сергеевич
Russian Federation

Assistant Professor, Department of Microbiology

ассистент кафедры микробиологии

S_Lisovskaya@mail.ruKazan Scientifc Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyФБУН Казанский НИИ эпидемиологии и микробиологии РоспотребнадзораKazan State Medical UniversityФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФKazan Federal UniversityФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университетRepublican Clinical Infectious Diseases Hospital (RCIDH)ГАУЗ Республиканская клиническая инфекционная больница имени профессора А.Ф. Агафонова МЗ РТ20032023240420231323473540111202209032023Copyright ©; 2023, Lisovskaya S.A., Isaeva G.S., Nikolaeva I.V., Guseva S.E., Gainatullina L.R., Chumarev N.S.Copyright ©; 2023, Лисовская С.А., Исаева Г.Ш., Николаева И.В., Гусева С.Е., Гайнатуллина Л.Р., Чумарев Н.С.2023Lisovskaya S.A., Isaeva G.S., Nikolaeva I.V., Guseva S.E., Gainatullina L.R., Chumarev N.S.Лисовская С.А., Исаева Г.Ш., Николаева И.В., Гусева С.Е., Гайнатуллина Л.Р., Чумарев Н.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/2059

Patients with COVID-19 are susceptible to developing oropharyngeal candidiasis and invasive candidiasis. Invasive fungal infections can complicate the clinical course of COVID-19 and are associated with a substantially increased mortality. An important reason for the successful treatment of candidiasis is to determine the sensitivity of clinical fungal isolates to antimycotics. A microbiological study of oropharyngeal swabs was performed in 54 patients aged 33 to 94 years (mean age 67.4 years) with severe and extremely severe COVID-19, who were treated in the intensive care unit at the height of clinical manifestations. Most patients (95%) had comorbidities: hypertension (68.5%), diabetes mellitus (24%), coronary artery disease (22.2%), chronic heart failure (38.9%), obesity (23.8%), cardiac arrhythmias (20.4%), chronic cerebral ischemia (56.1%), varicose veins of the lower extremities (5.5%), chronic kidney disease (20.4%), liver cirrhosis (5.5%), HIV infection (5.5%). A comparative analysis of oropharyngeal microbial biocenosis showed differences in the frequency of occurrence of opportunistic microbial species, as well as in the number of members in microbial associations. Polyspecific fungal-bacterial associations were more common and dominated polyspecific bacterial associations. According to the results, a high frequency of oropharyngeal colonization in patients with severe COVID-19 by strains of fungi of the genus Candida was established. The vast majority of strains of fungi of the genus Candida (85.2%) were resistant to antimycotics of the azole group. A high frequency (85.2%) of oropharyngeal colonization in resuscitation patients with azole-resistant strains of fungi of the genus Candida was revealed. C. albicans dominated among Candida. C. albicans was isolated in 37 (68.5%) patients, C. pararapsilosis — in 6 (11.1%), C. tropicalis — in 3 (5.5%), C. krusei — in 2 (3.7%)%), C. kefyr — in 1 (1.9%), C. glabrata — in 1 (1.9%) patient. In 11 (20.4%) patients, associations of C. albicans and other Candida species were identified. The level of fungi in the material was etiologically significant (> 104–105 CFU/tamp.) in 80% of patients. The vast majority of strains (more than 70%) were resistant to fluconazole and voriconazole, which should be taken into account when prescribing candidiasis therapy in patients with COVID-19. The MIC for fluconazole against C. albicans strains was > 1024 µg/ml for 4 isolates, 512 µg/ml for 7 isolates, and 128 µg/ml for 15 isolates. The maximum MIC values for voriconazole against C. albicans was 256 µg/ml.

Пациенты с COVID-19 восприимчивы к развитию кандидоза ротоглотки и инвазивного кандидоза. Инвазивные грибковые инфекции могут осложнять клиническое течение COVID-19 и связаны со значительным ростом смертности. Важным условием успешного лечения кандидоза является определение чувствительности клинических изолятов грибов к антимикотикам. Проведено микробиологическое исследование мазков из ротоглотки у 54 пациентов в возрасте от 33 до 94 лет (средний возраст — 67,4 лет) с тяжелой и крайне тяжелой формой COVID-19, получавших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии на высоте клинических проявлений. Большинство пациентов (95%) имели коморбидную патологию: гипертоническая болезнь (68,5%), сахарный диабет (24%), ИБС (22,2%), хроническая сердечная недостаточность (38,9%), ожирение (23,8%), нарушение ритма сердца (20,4%), хроническая ишемия головного мозга (56,1%), варикозная болезнь вен нижних конечностей (5,5%), хроническая болезнь почек (20,4%), цирроз печени (5,5%), ВИЧ-инфекция (5,5%). Сравнительный анализ микробного биоценоза слизистой ротоглотки показал отличия в частоте встречаемости условно-патогенных видов микроорганизмов, а также в количестве участников микробных ассоциаций. Поливидовые грибково-бактериальные ассоциации встречались чаще и доминировали над поливидовыми бактериальными ассоциациями. По результатам проведенного исследования установлена высокая частота колонизации ротоглотки пациентов с тяжелой формой COVID-19 штаммами грибов рода Candida. Подавляющее большинство штаммов грибов рода Candida (85,2%) оказались резистентными к антимикотикам группы азолов. Среди кандид доминировали C. albicans — выделена у 37 (68,5%) пациентов, C. рarapsilosis — у 6 (11,1%), C. tropicalis — у 3 (5,5%), С. krusei — у 2 (3,7%), C. kefyr — у 1 (1,9%), C. glabrata — у 1 (1,9%) пациента. У 11 (20,4%) пациентов выделены ассоциации C. albicans и других видов Candida. Концентрация грибов в материале была этиологически значимой (> 104–105 КОЕ/тамп.) у 80% пациентов. Преобладающее большинство штаммов (более 70%) были резистентны к флуконазолу и вориконазолу, что следует учитывать при назначении терапии кандидоза у больных COVID-19. МИК для флуконазола к штаммам C. albicans составила для 4 изолятов > 1024 мкг/мл, для 7 изолятов 512 мкг/мл и для 15 — 128 мкг/мл. Максимальное значение МИК вориконазола в отношении C. albicans составило 256 мкг/мл.

COVID-19SARS-CoV-2fungiCandidaresistanceantimycoticsCOVID-19SARS-CoV-2грибыCandidaрезистентностьантимикотикиРоссийский Научный ФондRussian Science Foundation20-64-47014Аронова Н.В., Павлович Н.В., Цимбалистова М.В., Полеева М.В., Анисимова А.С., Водопьянов С.О., Носков А.К. Видовое разнообразие и маркеры резистентности дрожжей рода Candida у коронапозитивных и коронанегативных больных с внебольничными пневмониями // Антибиотики и химиотерапия. 2021. Т. 66, № 7–8. С. 38–44. [Aronova N.V., Pavlovich N.V., Tsymbalistova M.V., Poleeva M.V., Anisimova A.S., Vodopyanov S.O., Noskov A.K. Species diversity and resistance markers of candida yeasts in COVID positive and COVID negative patients with community-acquired pneumonia. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2021, vol. 66, no. 7–8, pp. 38–44. (In Russ.)] doi: 10.37489/0235-2990-2021-66-7-8-38-44Беженар М.Б., Плахова К.И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020. Т. 38, № 1. С. 15–23. [Bezhenar M.B., Plakhova K.I. Antifungal drug resistance Candida spp. mechanisms in reccurent genital candidiasis. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 2020, vol. 38, no. 1, pp. 15–23. (In Russ.)] doi: 10.17116/molgen20203801115Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Быков А.О., Мамонтова О.А., Проценко Д.Н. Критерии назначения системной антимикотической терапии в хирургическом отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы) // Тазовая хирургия и онкология. 2019. Т. 9, № 4. С. 11–20. [Belotserkovskiy B.Z., Gelfand E.B., Bykov A.O., Mamontova O.A., Protsenko D.N. Criteria for the administration of systemic antimicotic therapy in surgical intensive care units (literature review). Tazovaya khirurgiya i onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology, 2019, vol. 9, no. 4, pp. 11–20. (In Russ.)] doi: 10.17650/2686-9594-2019-9-4-11-20Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И., Клясова Г.А., Агапова Е.Д., Мултых И.Г., Розанова С.М., Крайнова Л.Е., Дмитриева Н.В., Козлов Р.С. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. T. 10, № 4. C. 345–354. [Veselov A.V., Klimko N.N., Krechikova O.I., Klyasova G.A., Agapova E.D., Multykh I.G., Rozanova S.M., Krainova L.E., Dmitrieva N.V., Kozlov R.S. In vitro activity of fluconazole and voriconazole against more than 10000 yeast strains: results of a 5-years prospective ARTEMIS disk study in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2008, vol. 10, no. 4, pp. 345–354. (In Russ.)]Веселов А.В. Прогностические правила для оценки риска инвазивного кандидоза у пациентов ОРИТ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017. Т. 19, № 4. С. 296–302. [Veselov A.V. Prognostic rules for invasive candidiasis risk assessment in ICU patients. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2017, vol. 19, no. 4, pp. 296–302. (In Russ.)]Назарова Н.М., Гусаков К.И., Павлович С.В., Довлетханова Э.Р. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз на фоне пандемии COVID-19: алгоритм ведения пациенток // Медицинский Совет. 2021. № 13. С. 177–184. [Nazarova N.M., Gusakov K.I., Pavlovich S.V., Dovletkhanova E.R. Recurrent vulvovaginal candidiasis during COVID-19 pandemic: medical algorithm. Meditsinskiy sovet = Medical Council, 2021, no. 13, pp. 177–184. (In Russ.)] doi: 10.21518/2079-701X-2021-13-177-184Рауш Е.Р., Выборнова И.В., Шагдилеева Е.В., Васильева Н.В., Богомолова Т.С., Хостелиди С.Н., Климко Н.Н. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу и вориконазолу по международным стандартам // Проблемы медицинской микологии. 2013. Т. 15, № 1. С. 60–63. [Raush E.R., Vybornova I.V., Shagdileeva E.V., Vasilyeva N.V., Bogomolova T.S., Khostelidi S.N., Klimko N.N. Susceptibility testing of invasive candidosis pathogens to Fluconazole and Voriconazole by international standards. Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2013, vol. 15, no. 1, pp. 60–63. (In Russ.)]Akpan A., Morgan R. Oral candidiasis. Postgrad. Med. J., 2002, vol. 78, no. 922, pp. 455–459. doi: 10.1136/pmj.78.922.455Bertolini M., Ranjan A., Thompson A., Diaz P.I., Sobue T., Maas K., Dongari-Bagtzoglou A. Candida albicans induces mucosal bacterial dysbiosis that promotes invasive infection. PLoS Pathog., 2019, vol. 15, no. 4: e1007717. doi: 10.1371/journal.ppat.1007717.10Casalini G., Giacomelli A., Ridolfo A., Gervasoni C., Antinori S. Invasive fungal infections complicating COVID-19: a narrative review. J. Fungi, 2021, vol. 7, no. 11: 921. doi: 10.3390/jof7110921Delisle M.S., Williamson D.R., Albert M., Perreault M.M., Jiang X., Day A.G., Heyland D.K. Impact of Candida species on clinical outcomes in patients with suspected ventilator-associated pneumonia. Can. Respir. J., 2011, vol. 18, no. 3, pp. 131–136. doi: 10.1155/2011/827692Gangneux J.P., Bougnoux M.E., Dannaoui E., Cornet M., Zahar J.R. Invasive fungal diseases during COVID-19: we should be prepared. J. Mycol. Med., 2020, vol. 30, no. 2: e100971. doi: 10.1016/j.mycmed.2020.100971Jeronimo L.S., Esteves Lima R.P., Suzuki T.Y.U., Discacciati J.A.C., Bhering C.L.B. Oral candidiasis and COVID-19 in users of removable dentures: is special oral care needed? Gerontology, 2022, vol. 68, no. 1, pp. 80–85. doi: 10.1159/000515214Nucci M., Barreiros G., Guimarães L.F., Deriquehem V.A., Castiñeiras A.C., Nouér S.A. Increased incidence of candidemia in a tertiary care hospital with the Covid-19 pandemic. Mycoses, 2021, vol. 64, no. 2, pp. 152–156. doi: 10.1111/myc.13225Pendleton K.M., Dickson R.P., Newton D.W., Hoffman T.C., Yanik G.A., Huffnagle G.B. Respiratory tract colonization by Candida species portends worse outcomes in immunocompromised patients. Clin. Pulm. Med., 2018, vol. 25, no. 6, pp. 197–201. doi: 10.1097/CPM.0000000000000279Pote S.T., Sonawane M.S., Rahi P., Shah S.R., Shouche Y.S., Patole M.S., Thakar M.R., Sharma R. Distribution of pathogenic yeasts in different clinical samples: their identification, antifungal susceptibility pattern, and cell invasion. Infect. Drug. Resist., 2020, no. 13, pp. 1133–1145. doi: 10.2147/IDR.S238002Ripa M., Galli L., Poli A., Oltolini C., Spagnuolo V., Mastrangelo A., Muccini C., Monti G., De Luca G., Landoni G., Dagna L., Clementi M., Rovere Querini P., Ciceri F., Tresoldi M., Lazzarin A., Zangrillo A., Scarpellini P., Castagna A.; COVID-BioB study group. Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors. Clin. Microbiol. Infect., 2021, vol. 27, no. 3, pp. 451–457. doi: 10.1016/j.cmi.2020.10.021Romo J.A., Kumamoto C.A. On commensalism of Candida. J. Fungi (Basel), 2020, vol. 6, no. 16. doi: 10.3390/jof6010016Salehi M., Ahmadikia K., Mahmoudi S., Kalantari S., Jamalimoghadamsiahkali S., Izadi A., Kord M., Dehghan Manshadi S.A., Seifi A., Ghiasvand F., Khajavirad N., Ebrahimi S., Koohfar A., Boekhout T., Khodavaisy S. Oropharyngeal candidiasis in hospitalised COVID-19 patients from Iran: species identification and antifungal susceptibility pattern. Mycoses, 2020, vol. 63, no. 8, pp. 771–778. doi: 10.1111/myc.13137Wang B., Zhang L., Wang Y., Dai T., Qin Z., Zhou F., Zhang L. Alterations in microbiota of patients with COVID-19: potential mechanisms and therapeutic interventions. Sig. Transduct. Target Ther., 2022, vol. 7, no. 143. doi: 10.1038/s41392-022-00986-0