Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI204310.15789/2220-7619-PVO-2043ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticlePredictive value of specific cytokines for lethal COVID-19 outcomeПрогнозная значимость специфических цитокинов в отношении летального исхода COVID-19ArsentievaN. A.АрсентьеваН. А.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

raknv@mail.ruLiubimovaN. E.ЛюбимоваН. Е.
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

raknv@mail.ruBatsunovO. K.БацуновО. К.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

raknv@mail.ruKorobovaZ. R.КоробоваЗ. Р.
Russian Federation

PhD (Medicine), Allergologist-Immunologist

лаборант-исследователь лаборатории молекулярной иммунологии

zoia-korobova@yandex.ruKuznetsovaR. N.КузнецоваР. Н.
Russian Federation

PhD (Medicine), Allergologist-Immunologist

к.м.н., врач-аллерголог-иммунолог

raknv@mail.ruRubinsteinA. A.РубинштейнА. А.
Russian Federation

6th year Student

студент 6 курса

raknv@mail.ruStanevichO. V.СтаневичО. В.
Russian Federation

Infectious Disease Physician

врач-инфекционист

raknv@mail.ruLebedevaA. A.ЛебедеваА. А.
Russian Federation

Physician, Emergency Department

врач-терапевт стационарного отделения скорой медицинской помощи

raknv@mail.ruVorobyevE. A.ВоробьевЕ. А.
Russian Federation

Nephrologist, Assistant Professor, Department of Nephrology

врач-нефролог, ассистент кафедры нефрологии

raknv@mail.ruVorobievaS. V.ВоробьеваС. В.
Russian Federation

Physician, Assistant Professor, Department of Propaedeutics of Internal Diseases

врач-терапевт, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней

raknv@mail.ruKulikovA. N.КуликовА. Н.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases

д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней

raknv@mail.ruGavrilovaE. G.ГавриловаE. Г.
Russian Federation

PhD (Medicine), Anesthesiologist-Resuscitator of the Highest Category, Assistant Professor, Resuscitation and Anaesthesiology Department

к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог высшей категории, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии

raknv@mail.ruPevtcovD. E.ПевцовД. Э.
Russian Federation

Transfusiologist, Head of the Blood Transfusion Department

руководитель отделения переливания крови, врач-трансфузиолог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии

raknv@mail.ruPolushinYu. S.ПолушинЮ. С.
Russian Federation

RAS Full Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Resuscitation and Anaesthesiology Department

академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реанимации

raknv@mail.ruShlykI. V.ШлыкИ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Deputy Head Physician

д.м.н., профессор, зам. главного врача отделения неотложной помощи

raknv@mail.ruTotolianA. A.ТотолянА. А.
Russian Federation

RAS Full Member, PhD, MD (Medicine), Professor

академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии

raknv@mail.ruSt. Petersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени ПастераPetersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени ПастераPavlov First St. Petersburg State Medical UniversityПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. ПавловаPetersburg Pasteur InstitutePavlov First St. Petersburg State Medical UniversityФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени ПастераPetersburg Pasteur InstituteПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. ПавловаSt. Petersburg Pasteur InstituteПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. ПавловаPavlov First St. Petersburg State Medical University11102022161120221258598682809202228092022Copyright ©; 2023, Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyev E.A., Vorobieva S.V., Kulikov A.N., Gavrilova E.G., Pevtcov D.E., Polushin Y.S., Shlyk I.V., Totolian A.A.Copyright ©; 2023, Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Кузнецова Р.Н., Рубинштейн А.А., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Гаврилова E.Г., Певцов Д.Э., Полушин Ю.С., Шлык И.В., Тотолян А.А.2023Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyev E.A., Vorobieva S.V., Kulikov A.N., Gavrilova E.G., Pevtcov D.E., Polushin Y.S., Shlyk I.V., Totolian A.A.Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Кузнецова Р.Н., Рубинштейн А.А., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Гаврилова E.Г., Певцов Д.Э., Полушин Ю.С., Шлык И.В., Тотолян А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/2043

In our study, we aimed to evaluate the significance of specific cytokines in blood plasma as predictive markers of COVID-associated mortality. Materials and methods. In plasma samples of 29 patients with PCR-confirmed COVID-19 we measured the concentrations of 47 molecules. These molecules included: interleukins and selected pro-inflammatory cytokines (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL 13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL-27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α(LTA)); chemokines (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine); anti-inflammatory cytokines (IL-1Ra, IL-10); growth factors (EGF, FGF-2/FGF-basic, Flt-3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGFAB/BB, TGFα, VEGF-A); and sCD40L. We used multiplex analysis based on xMAP technology (Luminex, USA) using Luminex MagPix. As controls, we used plasma samples of 20 healthy individuals. Based on the results, we applied Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis and Area Under Curve (AUC) values to compare two different predictive tests and to choose the optimal division point for disease outcome (survivors/non-survivors). To find optimal biomarker combinations, we as used cytokines concentrations as dependent variables to grow a regression tree using JMP 16 Software.Results. Out of 47 studied cytokines/chemokines/growth factors, we picked four pro-inflammatory cytokines as having high significance in evaluation of COVID-19 outcome: IL-6, IL-8, IL-15, and IL-18. Based on the results received, we assume that the highest significance in terms of predicting the outcome of acute COVID-19 belongs to IL-6 and IL-18. Conclusion. Analyzing concentrations of IL-6 and IL-18 before administering treatment may prove valuable in terms of outcome prognosis.

Целью настоящего исследования была оценка значимости специфических цитокинов в плазме крови в качестве прогностических маркеров смертности, связанных с COVID-19. Материалы и методы. В образцах плазмы 29 пациентов с ПЦР-подтвержденным COVID-19 проводилось определение концентрации 47 молекул: интерлейкинов и ряда провоспалительных цитокинов (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL- 12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL- 27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/лимфотоксин-α(LTA)); хемокинов (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/эотаксин, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX-3CL1/фракталкин); противовоспалительных цитокинов (IL 1Ra, IL-10); факторы роста (EGF, FGF-2/FGFbasic, Flt-3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGFAB/BB, TGFα, VEGF-A); и sCD40L. Для этого использовался мультиплексный анализ на основе технологии xMAP (Luminex, США) с на приборе Luminex MagPix. В качестве контроля использовались образцы плазмы 20 здоровых людей. Результаты исследования оценивались в ходе анализа операционных характеристик приемника (ROC) и значения площади под кривой (AUC) для сравнения двух разных прогностических тестов и выбора оптимальной точки разграничения для исхода заболевания (выжившие/невыжившие). Для поиска оптимальных комбинаций биомаркеров, в качестве зависимых переменных мы использовали концентрации цитокинов для построения дерева регрессии с применением программного обеспечения JMP 16. Результаты. Из 47 исследованных цитокинов/хемокинов/факторов роста мы выбрали четыре провоспалительных цитокина, имеющих большое значение для оценки исхода COVID-19: IL-6, IL-8, IL-15 и IL-18. На основании полученных результатов мы предполагаем, что наибольшую значимость с точки зрения прогнозирования исхода острого течения COVID-19 имеют IL-6 и IL-18. Выводы. Анализ концентраций IL-6 и IL-18 перед назначением лечения может быть важен с точки зрения оценки прогноза исхода COVID-19.

cytokinesdecision treesmultiplex analysisCOVID-19severityinterleukinsцитокиныдеревья решениймультиплексный анализCOVID-19тяжестьинтерлейкиныThis research was funded by the Saint Petersburg Pasteur Institute within the framework of a State TaskRegistration No. 121030200299-3Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян Арег А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23, № 2. С. 311–326. [Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Lioznov D.A., Sharapova M.A., Pevtsov D.E., Totolian Areg A. Plasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recovery. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, vol. 23, no. 2, pp. 311–326. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2312Смирнов В.С., Тотолян Арег А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 3. С. 446–458. [Smirnov V.S., Totolian Areg A. Some opportunities for immunotherapy in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, vol. 10, no. 3, pp. 446–458. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-SPO-1470Angioni R., Sánchez-Rodríguez R., Munari F., Bertoldi N., Arcidiacono D., Cavinato S., Marturano D., Zaramella A., Realdon S., Cattelan A., Viola A., Molon B. Age-severity matched cytokine profiling reveals specific signatures in COVID-19 patients. Cell. Death Dis., 2020, vol. 11, no. 11: 957. doi: 10.1038/s41419-020-03151-zArend W.P., Palmer G., Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines. Immunol. Rev., 2008, vol. 223, pp. 20–38. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00624.xBMJ’s Coronavirus (COVID-19) Hub. URL: https://www.bmj.com/coronavirus (27.09.2022)Chen L., Wang G., Tan J., Cao Y., Long X., Luo H., Tang Q., Jiang T., Wang W., Zhou J. Scoring cytokine storm by the levels of MCP-3 and IL-8 accurately distinguished COVID-19 patients with high mortality. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, vol. 5, no. 1: 292. doi: 10.1038/s41392-020-00433-yCoperchini F., Chiovato L., Croce L., Magri F., Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev., 2016, vol. 53, pp. 25–32. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.003Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, vol. 54, pp. 62–75. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.06.001Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L., Chen L., Li M., Liu Y., Wang G., Yuan Z., Feng Z., Zhang Y., Wu Y., Chen Y. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol., 2020, vol. 11: 827. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827García-Laorden M.I., Lorente J.A., Flores C., Slutsky A.S., Villar J. Biomarkers for the acute respiratory distress syndrome: how to make the diagnosis more precise. Ann. Transl. Med., 2017, vol. 5, no. 14: 283. doi: 10.21037/atm.2017.06.49Henriquez K.M., Hayney M.S., Xie Y., Zhang Z., Barrett B. Association of interleukin-8 and neutrophils with nasal symptom severity during acute respiratory infection. J. Med. Virol., 2015, vol. 87, no. 2, pp. 330–337. doi: 10.1002/jmv.24042Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10223, pp. 497–506. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5Kox M., Waalders N.J.B., Kooistra E.J., Gerretsen J., Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA, 2020, vol. 324, no. 15, pp. 1565–1567. doi: 10.1001/jama.2020.17052Küng E., Coward W.R., Neill D.R., Malak H.A., Mühlemann K., Kadioglu A., Hilty M., Hathaway L.J. The pneumococcal polysaccharide capsule and pneumolysin differentially affect CXCL8 and IL-6 release from cells of the upper and lower respiratory tract. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 3: e92355. doi: 10.1371/journal.pone.0092355Lu R., Zhao X., Li J., Niu P., Yang B., Wu H., Wang W., Song H., Huang B., Zhu N., Bi Y., Ma X., Zhan F., Wang L., Hu T., Zhou H., Hu Z., Zhou W., Zhao L., Chen J., Meng Y., Wang J., Lin Y., Yuan J., Xie Z., Ma J., Liu W.J., Wang D., Xu W., Holmes E.C., Gao G.F., Wu G., Chen W., Shi W., Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R., Silva J., Sundaram M., Ellingson M.K., Mao T., Oh J.E., Israelow B., Takahashi T., Tokuyama M., Lu P., Venkataraman A., Park A., Mohanty S., Wang H., Wyllie A.L., Vogels C.B.F., Earnest R., Lapidus S., Ott I.M., Moore A.J., Muenker M.C., Fournier J.B., Campbell M., Odio C.D., Casanovas-Massana A.; Yale IMPACT Team, Herbst R., Shaw A.C., Medzhitov R., Schulz W.L., Grubaugh N.D., Dela Cruz C., Farhadian S., Ko A.I., Omer S.B., Iwasaki A. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020, vol. 584, no. 7821, pp. 463–469. doi: 10.1038/s41586-020-2588-yLuo H., Liu S., Wang Y., Phillips-Howard P.A., Ju S., Yang Y., Wang D. Age differences in clinical features and outcomes in patients with COVID-19, Jiangsu, China: a retrospective, multicentre cohort study. BMJ Open, 2020, vol. 10, no. 10: e039887. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039887Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, vol. 93, no. 3: e12989. doi: 10.1111/sji.12989Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, vol. 19, pp. 423–474. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.423Parasher A. COVID-19: current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J., 2021, vol. 97, no. 1147, pp. 312–320. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138577Qian S., Gao Z., Cao R., Yang K., Cui Y., Li S., Meng X., He Q., Li Z. Transmissible gastroenteritis virus infection up-regulates FcRn expression via nucleocapsid protein and secretion of TGF-α in porcine intestinal epithelial cells. Front. Microbiol., 2020, vol. 10: 3085. doi: 10.3389/fmicb.2019.03085Rodriguez L., Brodin P. Unraveling the immune response in severe COVID-19. J. Clin. Immunol., 2020, vol. 40, no. 7, pp. 958–959. doi: 10.1007/s10875-020-00849-9Satış H., Özger H.S., Aysert Yıldız P., Hızel K., Gulbahar Ö., Erbaş G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Öztürk M.A., Dizbay M., Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine, 2021, vol. 137: 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Okamura H., Nakanishi K., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. Immunity, 1998, vol. 8, no. 3, pp. 383–90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80543-9Tsutsui H., Matsui K., Kawada N., Hyodo Y., Hayashi N., Okamura H., Higashino K., Nakanishi K. IL-18 accounts for both TNF-alpha- and Fas ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice. J. Immunol., 1997, vol. 159, no. 8, pp. 3961–3967.Vecchié A., Bonaventura A., Toldo S., Dagna L., Dinarello C.A., Abbate A. IL-18 and infections: Is there a role for targeted therapies? J. Cell. Physiol., 2021, vol. 236, no. 3, pp. 1638–1657. doi: 10.1002/jcp.30008Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol., 2020, vol. 108, no. 1, pp. 17–41. doi: 10.1002/jlb.3covr0520-272rWHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://covid19.who.int (27.09.2022)