Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI204210.15789/2220-7619-DOC-2042ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleDynamics of clinical symptoms and secretory immunoglobulin a in COVID-19 convalescent patientsДинамика клинической симптоматики и секреторного иммуноглобулина а у пациентов, перенесших коронавирусную инфекциюhttps://orcid.org/0000-0003-0301-7548KhasanovaAlbina А.ХасановаАльбина Альбертовна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Infectious Diseases

аспирант кафедры инфекционных болезней

albinafeizer@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1382-9403KostinovMikhail P.КостиновМихаил Петрович
Russian Federation

RAS Corresponding Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy; Head of the Department of Epidemiology and Modern Vaccination Technologies

член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зав. лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии; зав. кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации

monolit.96@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8766-7606SolovevaIrina L.СоловьеваИрина Леонидовна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Pediatrics

д.м.н., профессор кафедры педиатрии

irsol126@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9344-5655NikitinaTatyana N.НикитинаТатьяна Николаевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Head Expert of the Allergens, Cytokines and Other Immunomodulators, Department of the Center for Examination and Control of Medical Immunobiological Preparations

к.м.н., главный эксперт управления аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов Центра экспертизы и контроля медицинских иммунобиологических препаратов

tatyana-gisk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4003-9976KhromovaEkaterina A.ХромоваЕкатерина Александровна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии

kate.khromova@mail.ruUlyanovsk State UniversityФГБОУ ВПО Ульяновский государственный университетI.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. МечниковаFirst Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Scientific Сentre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России1811202230122022126111311222709202208112022Copyright ©; 2022, Khasanova A.А., Kostinov M.P., Soloveva I.L., Nikitina T.N., Khromova E.A.Copyright ©; 2022, Хасанова А.А., Костинов М.П., Соловьева И.Л., Никитина Т.Н., Хромова Е.А.2022Khasanova A.А., Kostinov M.P., Soloveva I.L., Nikitina T.N., Khromova E.A.Хасанова А.А., Костинов М.П., Соловьева И.Л., Никитина Т.Н., Хромова Е.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/2042

The post-COVID-19 recovery period is characterized by persistence of some symptoms, with immunological alterations being of great importance. Development of preventive measures to normalize mucosal immunity after a coronavirus infection determines the relevance of the current study. The aim was to study dynamics of clinical symptoms and level of secretory immunoglobulin A in individuals after a novel coronavirus infection as well as evaluate effectiveness of using IFNa-2b. Materials and methods. A study was conducted with patients aged 18 to 60 years old (n = 130), surveyed 1 to 9 months after post-infection, as well as in apparently healthy individuals lacking COVID-19 (n = 15). Previous novel coronavirus infection and post-COVID manifestations were verified based on medical documentation, complaints, anamnesis data, physical examination and questionnaires. The concentration of salivatory and nasopharyngeal mucosal sIgA was measured dynamically prior to and after administration of local therapy with IFNa-2b (gel applied intranasally twice a day for 30 days). Results. The acute period of COVID-19 was characterized by fever, anosmia, severe asthenia (fatigue and weakness), muscle and joint pain. Among the post-COVID manifestations at early period (1–3 months), pain in the joints and muscles (75.0%) as well as elevated body temperature (21.2%) were reliably detected, whereas in the long period (6–9 months) there were revealed dominance with the same frequency of shortness of breath, muscle and joint pain (75.8%, respectively). Based on examination data in healthy subjects, there was determined an arbitrary normal range of secretory IgA in saliva — 6.45±1.81 mg/ml and nasal swabs — 13.43±3.24 mg/ml. In the group of patients 1–3 months post-infection, therapy with IFNa-2b one month later resulted in significantly increased level of secretory IgA in saliva (from 1.84±0.28 to 5.78±1.96 mg/ml) and in nasal swabs (from 28.61±3.0 to 39.83±3.85 mg/ml) by more than 3- and 1.5-fold, respectively. In the group of patients without therapy was featured with stably sustained decline in sIgA level up to 9 months after COVID-19. In particular, the level of saliva sIgA ranged from 2.36±0.56 down to 2.16±0.66 mg/ml, and in nasal smears — from 15.66±1.32 to 10.23±1.07 mg/ml that differed insignificantly compared to baseline level. The rate of respiratory diseases prevailed in this group (27.6% of cases), which fully lacked in the group of topically administered IFNa-2b. Conclusion. In the post-COVID period, multiple organ disorders persist and reduced sIgA level is registered. Intranasally applied IFNa-2b made possible to normalize sIgA level and prevent accumulation of respiratory infectious pathologies.

Период выздоровления от COVID характеризуется сохранением ряда симптомов, также большое значение имеют и иммунологические изменения. Разработка профилактических мер с целью нормализации мукозального иммунитета после перенесенной коронавирусной инфекции определяет актуальность проведенного исследования. Цель — изучить в динамике клиническую симптоматику и уровень sIgA у лиц после перенесенной коронавирусной инфекции и оценить эффективность применения препарата IFNa-2b. Материалы и методы. Проведено исследование пациентов от 18 до 60 лет (n = 130) с давностью после перенесенной инфекции от 1 до 9 месяцев и условно здоровых лиц, не болевших COVID-19 (n = 15). Факты о перенесенной коронавирусной инфекции и постковидных проявлениях установлены на основании медицинской документации, жалоб, данных анамнеза, физикального осмотра и анкетирования. Концентрацию sIgA в слюне и соскобах эпителия носоглотки определяли в динамике до применения местной терапии препаратом IFNa-2b (гель, интраназально 2 раза в день в течение 30 дней) и после нее. Результаты. Острый период COVID-19 характеризовался повышением температуры тела, аносмией, выраженной астенией (усталостью и слабостью), болью в мышцах и суставах. В группе ранних постковидных проявлений (1–3 мес.) достоверно чаще выявлена боль в суставах и мышцах (75,0%) и повышение температуры тела (21,2%), а в группе длительных постковидных проявлений (6–9 мес.) преобладание с одинаковой частотой одышки, мышечно-суставной боли (по 75,8%). По результатам обследования группы здоровых определена условная норма показателя секреторного IgA в слюне — 6,45±1,81 мг/мл и назальных смывах — 13,43±3,24 мг/мл. В группе ранних постковидных проявлений отмечен достоверный, более чем в 3 раза, прирост уровня секреторного IgA в слюне (с 1,84±0,28 до 5,78±1,96 мг/мл) и 1,5 раза в назальных смывах (с 28,61±3,0 до 39,83±3,85 мг/мл) спустя месяц на фоне терапии препаратом IFNa-2b. В группе больных без интерферонотерапии стойко сохраняющиеся сниженные показатели sIgA фиксируются в течение 9 мес. после перенесенной COVID-19. Так, уровень sIgA слюны определялся в значениях от 2,36±0,56 до 2,16±0,66 мг/мл, а в назальных смывах от 15,66±1,32 до 10,23±1,07 мг/мл без достоверной разницы с исходными данными. Частота респираторных заболеваний преобладала в этой группе (27,6% случаев), при полном их отсутствии у лиц, получавших препарат IFNa-2b. Заключение. В постковидный период сохраняются полиорганные нарушения и зарегистрированы сниженные показатели sIgA. Интраназальное применение препарата IFNa-2b позволило нормализовать уровень sIgA и предупредить наслоение респираторных инфекций.

interferon alpha-2bCOVID-19mucosal immunitypost-COVID periodsIgAsalivanasal swabsинтерферон альфа-2bCOVID-19мукозальный иммунитетпостковидный периодsIgAслюнаназальные смывыВакцинация и экстренная иммунопрофилактика инфекционных заболеваний у беременных и кормящих женщин: рук. для врачей; 1-е изд. Под ред. М.П. Костинова, Л.В. Адамяна, А.П. Черданцева, Н.А. Озерецковского. М.: Группа МДВ, 2022. 98 с. [Vaccination and emergency immunoprophylaxis of infectious diseases in pregnant and lactating women: a guide for doctors; 1st ed. Еds. M.P. Kostinov, L.V. Adamyan, A.P. Cherdantsev, N.A. Ozeretskovsky. Moscow: MDV Group, 2022. 98 р. (In Russ.)]Иммунокоррекция в педиатрии: практ. рук. для врачей. Под ред. М.П. Костинова. М.: Медицина для всех, 1997. 111 с. [Immunocorrection in pediatrics. A practical guide for doctors. Ed.: M.P. Kostinov. Moscow: Medicine for All. 1997. 111 р. (In Russ.)]Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа для выбора патогенетической терапии // Иммунология. 2020. Т. 41, № 1. С. 83–91. [Kostinov M.P. Immunopathogenic properties of SARS-COV-2 as a basis for the choice of pathogenetic therapy. Immunologiya = Immunologiya, 2020, vol. 41, no. 1, pp. 83–91. (In Russ.)] doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-1-83-91Костинов М.П. Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Пособие для врачей. М.: Группа МДВ, 2020. 112 с. [Kostinov M.P. Fundamentals of immunorehabilitation in new coronavirus infection (COVID-19). Physician's Manual. Moscow: MDV Group, 2020, 112 p. (In Russ.)]Костинов М.П., Свитич О.А., Маркелова Е.В. Потенциальная иммунопрофилактика COVID-19 у групп высокого риска инфицирования. Временное пособие для врачей. М.: Группа МДВ, 2020. [Kostinov M.P., Svitich O.A., Markelova E.V. Potential COVID-19 immunization in high-risk groups. Provisional guide for physicians. Moscow: MDV Group, 2020. (In Russ.)]Крюкова Н.О., Ракунова Е.Б., Костинов М.П., Баранова И.А., Свитич О.А. Cекреторный иммуноглобулин А респираторной системы и COVID-19 // Пульмонология. 2021. Т. 31, № 6. С. 792–798. [Kryukova N.O., Rakunova E.B., Kostinov M.P., Baranova I.A., Svitich O.А. Secretory immunoglobulin A of the respiratory system and COVID-19. Pulmonologiya = Pulmonologiya, 2021, vol. 31, no. 6, рр.792–798 (In Russ.)] doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-792-798Мукозальный иммунитет у пациентов с COVID-19: лечение и реабилитация / Под. ред. А.Г. Чучалина, О.А. Свитич, М.П. Костинова. М.: Группа МДВ, 2022. 128 с. [Mucosal immunity in patients with COVID-19: treatment and rehabilitation. Eds. A.G. Chuchalin, O.A. Svitich, M.P. Kostinov. Moscow: Group MDV, 2022. 128 p. (In Russ.)] doi: 10.1080/17512433.2021.1902303Оспельникова Т.П., Левицкая Д.С., Колодяжная Л.В., Шитова А.Д., Осипцов В.Н., Арифуллина Л.Р., Крюкова Н.О., Пахомов Д.В., Хромова Е.А., Баранова И.А., Чучалин А.Г., Костинов М.П., Свитич О.А. Биологическая активность интерферонов при новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Вопросы вирусологии. 2022. Т. 67, № 2. С. 142–152. [Ospelnikova T.P., Levitskaya D.S., Kolodyazhnaya L.V., Shitova A.D., Osiptsov V.N., Arifullina L.R., Kryukova N.O., Pakhomov D.V., Khromova E.A., Baranova I.A., Chuchalin A.G., Kostinov M.P., Svitich O.A. Biological activity of interferons in the novel coronavirus infection COVID-19. Voprosy Virusologii = Problems of Virology, 2022, vol. 67, no. 2, рр. 142–152. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-99Респираторная медицина. Руководство: в 3 томах / Под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ЛитТерра, 2017. Т. 2. 544 с. [Respiratory medicine. Guidelines; in 3 vol. / Ed. A.G. Chuchalin. Moscow: LitTerra, 2017. Vol. 2. 544 р. (In Russ.)]Хасанова А.А., Костинов М.П., Соловьева И.Л., Жукова Е.Ю., Лушина Е.С. Заболеваемость и популяционный иммунитет к SARS-CoV-2 населения Ульяновской области в эпидемический сезон COVID-19 // Медицинский вестник МВД. 2022. Т. 3, № 118. С. 67–71. [Khasanova A., Kostinov M., Soloveva I., Zhukova E., Lushina E. Morbidity and population immunity to SARS-CoV-2 in the population of the Ulyanovsk region in the epidemic season of COVID-19. Meditsinskii vestnik MVD = Medical Bulletin of the Ministry of Internal Affairs, 2022, vol. 3, no. 118, pp. 67–71. (In Russ.)] doi: 10.52341/20738080_2022_118_3_67Adhikari S.P., Meng S., Wu Y.J., Mao Y.P., Ye R.X., Wang Q.Z., Sun C., Sylvia S., Rozelle S., Raat H., Zhou H. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect. Dis. Poverty, 2020, vol. 9, no. 1: 29. doi: 10.1186/s40249-020-00646-xAfrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int. J. Infect. Dis., 2020, vol. 100: 327. doi: 10.1016/J.IJID.2020.09.016Ben-Zuk N., Dechtman I.D., Henn I., Weiss L., Afriat A., Krasner E., Gal Y. Potential prophylactic treatments for COVID-19. Viruses, 2021, vol. 13, no. 7: 1292. doi: 10.3390/v13071292Carfì A., Bernabei R., Landi F.; Gemelli against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA, 2020, vol. 324, no. 6, pp. 603–605. doi: 10.1001/jama.2020.12603Chen L., Liu H.G., Liu W., Liu J., Liu K., Shang J., Deng Y., Wei S. Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2020, vol. 43, no. 3: E005. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0005Cirulli E.T., Schiaboet Barrett K.M., Riffle S., Bolze A., Neveux I., Dabe S., Grzymski J.J., Lu James T., Washington N.L. Long-term COVID-19 symptoms in a large unselected population. Infect. Dis. (Lond.), 2021, vol. 53, no. 10, pp. 737–754. doi: 10.1101/2020.10.07.20208702Davido B., Seang S., Tubiana R., de Truchis P. Post-COVID-19 chronic symptoms: a postinfectious entity? Clin. Microbiol. Infect., 2020, vol. 26, no. 11, pp. 1448–1449. doi: 10.1016/J.CMI.2020.07.028Dennis A., Wamil M., Alberts J., Oben J., Cuthbertson D.J., Wootton D., Crooks M., Gabbay M., Brady M., Hishmeh L., Attree E., Heightman M., Banerjee R., Banerjee A.; COVERSCAN study investigators. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study. BMJ Open, 2021, vol. 11, no. 3: e048391. doi: 10.1136/bmjopen-2020-048391Dos Santos J.M.B., do Amaral J.B., França C.N., Monteiro F.R., Alvares-Saraiva A.M., Kalil S., Durigon E.L., Oliveira D.B.L., Rodrigues S.S., Heller D., Welter E.A.R., Pinho J.R.R., Vieira R.P., Bachi A.L.L. Distinct immunological profiles help in the maintenance of salivary secretory IgA production in mild symptoms COVID-19 patients. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 890887. doi: 10.3389/fimmu.2022.890887Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., Liu L., Shan H., Lei C.L., Hui D.S.C., Du B., Li L.J., Zeng G., Yuen K.Y., Chen R.C., Tang C.L., Wang T., Chen P.Y., Xiang J., Li S.Y., Wang J.L., Liang Z.J., Peng Y.X., Wei L., Liu Y., Hu Y.H., Peng P., Wang J.M., Liu J.Y., Chen Z., Li G., Zheng Z.J., Qiu S.Q., Luo J., Ye C.J., Zhu S.Y., Zhong N.S.; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H., Spitters C., Ericson K., Wilkerson S., Tural A., Diaz G., Cohn A., Fox L., Patel A., Gerber S.I., Kim L., Tong S., Lu X., Lindstrom S., Pallansch M.A., Weldon W.C., Biggs H.M., Uyeki T.M., Pillai S.K.; Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 10, pp. 929–936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191Hosseini Seyed E., Kashani Riahi N., Nikzad H., Azadbakht J., Hassani Bafrani H., Kashani Haddad H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies. Virology, 2020, vol. 551, pp. 1–9. doi: 10.1016/j.virol.2020.08.011King C., Sprent J. Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol., 2021, vol. 42, no. 4, pp. 312–322. doi: 10.1016/j.it.2021.02.003Liu K., Fang Y.Y., Deng Y., Liu W., Wang M.F., Ma J.P., Xiao W., Wang Y.N., Zhong M.H., Li C.H., Li G.C., Liu H.G. C. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin. Med., 2020, vol. 133, no. 9, pp. 1025–1031. doi: 10.1097/ CM9.0000000000000744Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal immunity in COVID-19: a neglected but critical aspect of SARS-CoV-2 infection. Front. Immunol., 2020, vol. 11: 611337. doi: 10.3389/fimmu.2020.611337Tenforde M.W., Kim S.S., Lindsell C.J., Billig Rose E., Shapiro N.I., Files D.C., Gibbs K.W., Erickson H.L., Steingrub J.S., Smithline H.A., Gong M.N., Aboodi M.S., Exline M.C., Henning D.J., Wilson J.G., Khan A., Qadir N., Brown S.M., Peltan I.D., Rice T.W., Hager D.N., Ginde A.A., Stubblefield W.B., Patel M.M., Self W.H., Feldstein L.R.; IVY Network Investigators; CDC COVID-19 Response Team; IVY Network Investigators. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network — United States, March–June 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020, vol. 69, no. 30, pp. 993–998. doi: 10.15585/mmwr.mm6930e1Tolba K.M., Omirah M.A., Hussein A., Saeed H. Assessment and characterization of post-COVID-19 manifestations. Int. J. Clin. Pract., 2021, vol. 75, no. 3: e13746. doi: 10.1111/IJCP.13746Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A.T., Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020, vol. 181, no. 2, pp. 281–292.e6 doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, vol. 323, no. 11, pp. 1061–1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585Wang Z., Lorenzi J.C.C., Muecksch F., Finkin S., Viant C., Gaebler C., Cipolla M., Hoffmann H.H., Oliveira T.Y., Oren D.A., Ramos V., Nogueira L., Michailidis E., Robbiani D.F., Gazumyan A., Rice C.M., Hatziioannou T., Bieniasz P.D., Caskey M., Nussenzweig M.C. Enhanced SARS-CoV-2 neutralization by dimeric IgA. Sci. Transl. Med., 2021, vol. 13, no. 577: eabf1555. doi: 10.1126/scitranslmed.abf1555Yang Y.,Lu Q., Liu M., Wang Y. Zhang A., Jalali N., Dean E.N., Longini I., Halloran E., Xu B., Zhang X., Wang L., Liu W., Fang L. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China. medRxiv, 2020. doi: 10.1101/2020.02.10.20021675Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., Yuan Y.D., Yang Y.B., Yan Y.Q., Akdis C.A., Gao Y.D. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy, 2020, vol. 75, no. 7, pp. 1730–1741. doi: 10.1111/all.14238