Saposins (Sap) are a subgroup of glycoproteins belonging to the Saposin-Like Proteins family. They are generated by the proteolytic processing of the common precursor prosaposin. Saposins localize primarily in the lysosomes and are required for the catabolism of glycosphingolipids. Saposins are involved in the presentation of lipid mycobacterial antigens on CD1 molecules. SapD is the most abundant saposin in normal tissues, where its concentration is three times higher than that of other saposins. SapD promotes the hydrolysis of ceramide by acid ceramidase in vivo, as evidenced by the accumulation of 〈-hydroxyl-ceramide in the kidneys and cerebellum of SapD-deficient mice. Accordingly, SapD-deficient animals show renal tubular degeneration and hydronephrosis, as well as progressive loss of Purkinje cells in the cerebellum, leading to ataxia. To date, no hereditary SapD deficiency has been identified in humans.Previously we had shown that macrophages derived from SAPD knockout mice suppress the growth of M. tuberculosis to a lesser extent than macrophages from wild-type mice. Moreover, compensation for the deficiency of SapD in knockout cells led to the restoration of their bactericidal function. Thus, SapD is an important component in the anti-TB immune response. However, it is not clear how SapD deficiency affects the in vivo antituberculosis immune response. In the model of experimental tuberculosis infection, it was shown that five weeks post infection the mycobacterial load in the lungs and spleens was significantly higher in SapD-ko mice than in wild-type mice. Analysis of the lung tissue cellular composition showed the differences between SapD-ko and B6 mice. Thus “naive” SapD-ko mice are characterized by a larger quantity of macrophages compared to B6 mice. It was also shown that five weeks after infection, SapD-ko mice differ from wild-type mice in a more pronounced neutrophilic infiltration of the lung tissue. A study of the propensity for apoptosis of cells in the lung tissue of SapD-ko mice showed that the content of apoptotic cells in the lungs of SapD knockout mice three weeks after infection was significantly higher than in wild-type B6 mice. Thus, SapD deficiency leads to a significant increase in inflammation during experimental tuberculosis infection, and also affects the predisposition of lung cells to apoptosis.
Сапозины (Sap) — подгруппа гликопротеинов большого семейства сапозин-подобных белков. Сапозины образуются в кислых эндосомах путем расщепления просапозина. Сапозины участвуют в процессе презентации липидных антигенов микобактерий на молекулах CD1. Сапозин D (SapD) является наиболее распространенным сапозином в нормальных тканях, где его концентрация в три раза выше, чем у других сапозинов. SapD способствует гидролизу церамида кислой церамидазой in vivo, о чем свидетельствует накопление 〈-гидроксил-церамида в почках и мозжечке дефицитных по гену SapD мышей. Соответственно, у животных с дефицитом SapD обнаруживаются дегенерация почечных канальцев и гидронефроз, а также прогрессирующая потеря клеток Пуркинье в мозжечке, что приводит к атаксии. До настоящего времени наследственный дефицит SapD у людей не выявлен. Ранее нами было показано, что макрофаги, полученные от мышей-нокаутов по гену SAPD, подавляли рост M. tuberculosis слабее, чем макрофаги мышей дикого типа. Причем компенсация дефицита SapD в клетках нокаутов приводила к восстановлению их бактерицидной функции. Таким образом, SapD является важным компонентом в формировании иммунного ответа к туберкулезу. Однако неясно, как дефицит SapD влияет на формирование противотуберкулезного иммунного ответа в условиях in vivo. На модели экспериментальной туберкулезной инфекции мышей дикого типа и SapD-ko было показано, что через 5 недель после инфицирования микобактериальная нагрузка в легких и селезенке у SapD-ko была достоверно выше, чем у мышей дикого типа. Анализ клеточного состава легочной ткани показал, что для «наивных» SapD-ko по сравнению с мышами дикого типа характерно большее количество макрофагов. Также было показано, что через 5 недель после заражения мыши SapD-ko отличаются от мышей дикого типа более выраженной нейтрофильной инфильтрацией легочной ткани. Исследование склонности к апоптозу клеток легочной ткани мышей SapD-ko и мышей дикого типа показало, что содержание апоптотических клеток в легких мышей нокаутов по SapD через 3 недели после инфицирования достоверно выше, чем у мышей линии В6. Таким образом, дефицит SapD приводит к существенному усилению воспаления при экспериментальной туберкулезной инфекции, а также влияет на предрасположенность клеток легкого к апоптозу.