Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI191710.15789/2220-7619-OFC-1917REVIEWSОБЗОРЫReview ArticleOpportunities for correction of immunosuppression in patients with COVID-19Возможности коррекции иммуносупрессивных состояний у больных COVID-19https://orcid.org/0000-0002-0132-167XKiselevskiyMikhail V.КиселевскийМихаил Валентинович
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Cell Immunity, Professor, Biomedical Engineering Research and Education Center

д.м.н., профессор, зав. лабораторией клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, профессор Научно-образовательного центра биомедицинской инженерии

kisele@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3878-3958TreshalinaH. M.ТрещалинаЕ. М.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Researcher, Laboratory of Cell Immunity, Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей

treshalina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7659-6045MikhailovaI. N.МихайловаИ. Н.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Department of Biotherapy, N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology

д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения биотерапии НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова

irmikhaylova@gmail.comMartirosyanD. V.МартиросянД. В.
Russian Federation

Medical Student

студент 6 курса лечебного факультета

16710@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4674-5484ManinaI. V.МанинаИ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Chief Physician

к.м.н., главный врач

irina.v.manina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2821-3425ReshetnikovaV. V.РешетниковаВ. В.
Russian Federation

PhD (Engineering Science), Researcher, Laboratory of Cell Immunity, Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors

к.т.н., научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей

veravr@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9694-5687KozlovI. G.КозловИ. Г.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor of Department of Organization and Management in the Sphere of Medicines Circulation, Chief of the Laboratory of Experimental and Clinical Pharmacology

д.м.н., профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств, зав. лабораторией экспериментальной и клинической фармакологии

immunopharmacology@yandex.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РоссииNational University of Science and Technology “MISIS”Национальный исследовательский технологический университет «МИСИС»Pirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииInstitute of Allergology and Clinical ImmunologyООО Институт аллергологии и клинической иммунологииSechenov First Moscow State Medical UniversityФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГБУ НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дм. Рогачева15062022151120221246516583003202215052022Copyright ©; 2022, Kiselevskiy M.V., Treshalina H.M., Mikhailova I.N., Martirosyan D.V., Manina I.V., Reshetnikova V.V., Kozlov I.G.Copyright ©; 2022, Киселевский М.В., Трещалина Е.М., Михайлова И.Н., Мартиросян Д.В., Манина И.В., Решетникова В.В., Козлов И.Г.2022Kiselevskiy M.V., Treshalina H.M., Mikhailova I.N., Martirosyan D.V., Manina I.V., Reshetnikova V.V., Kozlov I.G.Киселевский М.В., Трещалина Е.М., Михайлова И.Н., Мартиросян Д.В., Манина И.В., Решетникова В.В., Козлов И.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1917

Here, we review thematic publications in available literature sources of the databases PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary, 49 of which were dated of the years 1997–2022. Analysis of such reports is aimed at assessing features of cytokine storm-induced hyperinflammatory reaction with signs of immunosuppression accompanied by pronounced lymphopenia and lowered count of CD4+T helpers during severe COVID-19. The prognostic factor for unfavorable prognosis was based on the marker of systemic inflammatory reaction correlating with the disease severity — the soluble IL-2 receptor as well as the neutrophil-to-lymphocyte ratio and the lymphocyte subset imbalance. An immunosuppressive therapy of severe forms of COVID-19, aimed at weakening the inflammatory response, exacerbates immune dysfunction by suppressing the T cell function, mainly due to Th1 lymphocytes involved in recognizing and eliminating intracellular pathogens particularly viruses. Upon that, cell-mediated immunity becomes compromised that relies on cytotoxic T-lymphocytes, natural killer cells and macrophages. Timely and targeted immunocorrection is required to prevent or reduce the immunosuppression that accompanies a severe disease course and leads to serious and prolonged complications, as well as to association of secondary infections. In fight against the cytokine storm, it is important not to miss a time point of developing immunosuppressive condition that transitions into immunoparalysis as follows from recent publications covering the tactics of treating immune-mediated complications of coronavirus infection. The review discusses opportunities for immunosuppressive therapy along with glucocorticosteroids and monoclonal antibodies blocking IL-6 or cognate receptors. Studies using mesenchymal stem cells (MSCs) to reduce systemic inflammatory response at COVID-19 are outlined in the review. The use of antigen-specific Treg and their combinations with antagonists of tumor necrosis factor-α (TNFα), interferon-γ (IFNγ) as well as low-dose IL-2 in patients with SARS-CoV-2 infection were analyzed. The prognostic perspectives for CAR-T cells and CAR-NK cells technology have been considered as novel therapeutic approaches aimed at “training” effector cells to recognize the surface SARS-CoV-2 virus spike-like (S) protein. The feasibility of a therapeutic approach is also emphasized by comparatively analyzed of efficacy of using IL-7 or IL-15 during lymphopenia in patients with COVID-19. Here, side effects complicating immunocorrection come to the fore. Critical evaluation of corrected immunosuppressive conditions in patients with COVID-19 in the post-COVID-19 period by using low-dose IL-2 therapy revealed its ability to repair cellular immune response. As a result, a low-dose IL-2 therapy is recommended as a cytokine replacement therapy in such patients with COVID-19 during hyper-to-hypo-inflammatory phase transition in immune response.

Обзор выполнен посредством поиска тематической информации среди доступных источников литературы в базах данных Pubmed, Scopus, Web of Science, eLibrary, 49 из которых (1997–2022 гг. издания) вошли в данный обзор. Анализ этих работ направлен на особенности индуцированной цитокиновым штормом гипервоспалительной реакции с признаками иммуносупрессии, сопровождающейся выраженной лимфопенией со снижением количества CD4+ Т-хелперов при тяжелом течении COVID-19. Прогностическим фактором неблагоприятного прогноза служит коррелирующий с тяжестью заболевания маркер системной воспалительной реакции — растворимый рецептор IL-2, а также соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и дисбаланс субпопуляций лимфоцитов. Направленная на ослабление воспалительной реакции иммуносупрессивная терапия тяжелых форм COVID-19 усугубляет иммунную дисфункцию, подавляя Т-клеточный ответ, в основном, за счет Th1 лимфоцитов, участвующих в идентификации и элиминации внутриклеточных патогенов, в частности вирусов. При этом страдает клеточно-опосредованный иммунитет, который обеспечивают цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги. Для предупреждения или ослабления иммуносупрессии, сопровождающей тяжелое течение и приводящей к серьезным и длительным осложнениям, а также к присоединению вторичных инфекций, необходима своевременная и адресная иммунокоррекция. В борьбе с цитокиновым штормом важно не упустить момент развития иммуносупрессивного состояния, переходящего в иммунопаралич, что следует из последних публикаций, освещающих тактику лечения иммуноопосредованных осложнений коронавирусной инфекции. В обзоре рассмотрены возможности иммуносупрессивной терапии, помимо глюкокортикостероидов и моноклональных антител, блокирующих IL-6 или его рецепторы. Приведены примеры работ с использованием мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для снижения системной воспалительной реакции при COVID-19. Подвергнуто анализу применение антиген-специфических Treg и их сочетаний с антагонистами фактора некроза опухолей α (TNFα), интерферона γ (IFNγ) и с низкими дозами IL-2 у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией. Прогностические перспективы технологии CAR-Т-клеток и CAR-NK-клеток рассмотрены в плане новых терапевтических подходов, нацеленных на «обучение» эффекторных клеток распознавать поверхностный шиповидный (S) белок вируса SARS-CoV-2. Целесообразность иммунокоррегирующей терапии подчеркивается также сравнительным анализом эффективности IL-7 или IL-15 у пациентов с COVID-19 с иммуносупрессией. Критическая оценка коррекции иммуносупрессивных состояний у пациентов с COVID-19 в постковидный период с помощью низкодозной терапии препаратами IL-2 позволила выявить ее способность восстанавливать клеточный иммунный ответ. В результате в качестве заместительной цитокиновой терапии у этих пациентов, при переходе от гипервоспалительной к гиповоспалительной фазе иммунного ответа, может быть рекомендована низкодозная IL-2 терапия.

COVID-19cytokine stormT-cell responseimmunocorrection therapyIL-2COVID-19цитокиновый штормТ-клеточный ответиммунокорригирующая терапияIL-2Киселевский М.В., Ситдикова С.М., Абдуллаев А.Г., Шляпников С.А., Чикилева И.О. Иммуносупрессия при сепсисе и возможности ее коррекции // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2018. Т. 177, № 5. С. 105–107. [Kiselevskiy M.V., Sitdikova S.M., Abdullaev A.G., SHlyapnikov S.A., Chikileva I.O. Immunosuppression in sepsis and possibility of its correction. Vestnik hirurgii im. I.I. Grekova = Grekov’s Bulletin of Surgery, 2018, vol. 177, no. 5, pp. 105–107. (In Russ.)] doi: 10.24884/0042-4625-2018-177-5-105-107Лебедев В.Ф., Гаврилин С.В., Киров М.Ю., Неймарк М.И., Левит А.Л., Малкова О.Г., Останин А.А., Черных Е.Р., Стрельцова Е.И., Конь Е.М., Николенко А.В., Лебедев М.Ф., Чернышкова М.В., Ващенков В.В., Рудь А.А. Результаты многоцентрового проспективного контролируемого исследования эффективности препарата рекомбинантного интерлейкина-2 человека (ронколейкина) в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса // Интенсивная терапия. 2007. № 3. [Lebedev V.F., Gavrilin S.V., Kirov M.YU., Nejmark M.I., Levit A.L., Malkova O.G., Ostanin A.A., CHernyh E.R., Strel’cova I., Kon’ E.M., Nikolenko A.V., Lebedev M.F., CHernyshkova M.V., Vashchenkov V.V., Rud’ A.A. Results of a multicenter prospective controlled study of the efficacy of recombinant human interleukin-2 (Roncoleukin) in the complex intensive therapy of severe sepsis. Intensivnaya terapiya = Intensive Care, 2007, no. 3. (In Russ.)] URL: http://icj.ru/journal/number-3-2007/119-rezultaty-mnogocentrovogo-prospektivnogo-kontroliruemogo-issledovaniya-effektivnosti-preparata-rekombinantnogo-interleykina-2-cheloveka-ronkoleykina-v-kompleksnoy-intensivnoy-terapii-tyazhelogo.html (04.03.2022)Azkur Ah.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Brüggen M.-Ch., O’Mahony L., Gao Y., Nadeau K., Akdis C.A. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy, 2020, vol. 75, no. 7, pp. 1564–1581. doi: 10.1111/all.14364Bluestone J.A., Trotta E., Xu D. The therapeutic potential of regulatory T cells for the treatment of autoimmune disease. Expert. Opin. Ther. Tar., 2015, vol. 19, no. 8, pp. 1091–110. doi: 10.1517/14728222.2015.1037282Chahroudi A., Silvestri G. Interleukin-7 in HIV pathogenesis and therapy. Eur. Cytokine Netw., 2010, vol. 21, no. 3, pp. 202–207. doi: 10.1684/ecn.2010.0205Chen L., Qu J., Kalyani F.S., Zhang Q., Fan L., Fang Y., Li Y., Xiang C. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications. Cell. Mol. Life Sci., 2022, vol. 79, no. 3: 142. doi: 10.1007/s00018-021-04096-yConlon K.C., Lugli E., Welles H.C., Rosenberg S.A., Fojo A.T.,. Morris J.C., Fleisher T.A., Dubois S.P., Perera L.P., Stewart D.M., Goldman C.K., Bryant B.R., Decker J.M., Chen J., Worthy T.A., Figg W.D., Peer C.J., Sneller M.C., Lane H.C., Yovandich J.L., Creekmore S.P., Roederer M., Waldmann T.A. Redistribution hyperproliferation activation of natural killer cells CD8 T cells, and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer. J. Сlin. Oncol., 2015, vol. 33, no. 1, pp. 74–82. doi:10.1200/JCO.2014.57.3329Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia (trial version 7). Chin. Med. J., 2020, vol. 133, pp. 1087–1095. doi: 10.1097/CM9.0000000000000819Docke W.D., Randow F., Syrbe U., Krausch D., Asadullah K., Reinke P., Volk H.D., Kox W. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. Nature Medicine, 1997, vol. 3, no. 6, pp. 678–681. doi: 10.1038/nm0697-678Fathi N., Rezaei N. Lymphopenia in COVID-19: therapeutic opportunities. Cell. Biol. Int., 2020, vol. 44, no. 9, pp. 1792–1797. doi: 10.1002/cbin.11403François B., Jeannet R., Daix T. Francois B., Jeannet R., Daix T., Walton A.H., Shotwell M.S., Unsinger J., Monneret G., Rimmelé T., Blood T., Morre M., Gregoire A., Mayo G.A., Blood J., Durum S.K., Sherwood E.R., Hotchkiss R.S. Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial. JCI Insight., 2018, vol. 3, no. 5: e98960. doi: 10.1172/jci.insight.98960Frasca L., Piazza C., Piccolella E. CD4+ T cells orchestrate both amplification and deletion of CD8+ T cells. Crit. Rev. Immunol., 1998, vol. 18, no. 6, pp. 569–594. doi: 10.1615/CritRevImmunol.v18.i6.50Garvin M.R., Alvarez Ch., Prates E.T., Walker A.M., Amos B.K., Mast A.E., Justice A., Aronow B., Jacobson D.A. Mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. eLife, 2020, vol. 9: e59177 doi: 10.7554/eLife.59177Gendelman O., Amital H., Bragazzi N.L., Watad A., Chodick G. Continuous hydroxychloroquine or colchicine therapy does not prevent infection with SARS-CoV-2: insights from a large healthcare database analysis. Autoimmun. Rev., 2020, vol. 19, no. 7: 102566. doi: 10.1016/j.autrev.2020.1025662020Ghizlane E.A., Manal M., Abderrahim E.K., Abdelilah E., Mohammed M., Rajae A., Amine B.M., Houssam B., Naima A., Brahim H. Lymphopenia in Covid-19: a single center retrospective study of 589 cases. Ann. Med. Surg. (Lond.), 2021, vol. 69: 102816. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102816Giles A.J., Hutchinson M.-K.N., Sonnemann H.M., Jung J., Fecci P.E., Ratnam N.M., Zhang W., Song H., Bailey R., Davis D. Dexamethasone-induced immunosuppression: mechanisms and implications for immunotherapy. J. Immunother. Cancer, 2018, vol. 6, no. 1, pp. 1–13. doi: 10.1186/s40425-018-0371-5Gladstone D.E., Kim B.S., Mooney K., Karaba A.H., D’Alessio F.R. Regulatory T cells for treating patients with COVID-19 and acute respiratory distress syndrome: two case reports. Ann. Intern. Med., 2020, vol. 173, pp. 852–853. doi: 10.7326/L20-0681Gulati K., Guhathakurta S., Joshi J., Rai N., Ray A. Cytokines and their role in health and disease: a brief overview. MOJ Immunol., 2016, vol. 4, iss. 2: 00121Guo Y., Luan L., Rabacal W., Bohannon J.K., Fensterheim B.A., Hernandez A., Sherwood E.R. IL-15 superagonist-mediated immunotoxicity: role of NK cells and IFN-gamma. J. Immunology, 2015, vol. 195, no. 5, pp. 2353–2364. doi: 10.4049/jimmunol.1500300Helal M.A., Shouman S., Abdelwaly A., Elmehrath A.O., Essawy M., Sayed S.M., Saleh A.H., El-Badri N. Molecular basis of the potential interaction of SARS-CoV-2 spike protein to CD147 in COVID-19 associated-lymphopenia. J. Biomol. Struct. Dyn., 2022, vol. 40, no. 3, pp. 1109–1119. doi: 10.1080/07391102.2020.1822208Henderson L.A., Canna S.W., Schulert G.S., Volpi S., Lee P.Y., Kernan K.F., Caricchio R., Mahmud Sh., Hazen M.M., Halyabar O., Hoyt K.J., Han J., Grom A.A., Gattorno M., Ravelli A., De Benedetti F., Behrens E.M., Cron R.Q., Nigrovic P.A. On the alert for cytokine storm: immunopathology in COVID-19. Arthritis Rheumatol., 2020, vol. 72, pp. 1059–1063. doi: 10.1002/art.41285Kiselevskiy M., Shubina I., Chikileva I., Sitdikova S., Samoylenko I., Anisimova N., Kirgizov K., Suleimanova A., Gorbunova T., Varfolomeeva S. Immune pathogenesis of COVID-19 intoxication: storm or silence? Pharmaceuticals, 2020, vol. 13, no. 8: 166. doi: 10.3390/ph13080166Kiselevskiy M.V., Vlasenko R., Reshetnikova V., Chikileva I., Shubina I., Osmanov E., Valiev T., Sidorova N., Batmanova N., Stepanyan N., Kirgizov K., Varfolomeeva S. Mesenchymal multipotent cells for hemopoietic stem cell transplantation: pro and contra. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2021, vol. 43, no. 3, pp. 90–94. doi: 10.1097/MPH.0000000000002065Laterre P.F., François B., Collienne C., Hantson Ph., Jeannet R., Remy K.E., Hotchkiss R.S. Association of interleukin 7 immunotherapy with lymphocyte counts among patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Netw Open, 2020, vol. 3, no. 7: e2016485. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.16485Liu J., Li S., Liu J., Liang B., Wang X., Wang H., Li W., Tong Q., Yi J., Zhao L., Xiong Li., Guo Ch., Tian J., Luo J., Yao J., Pang R., Shen H., Peng Ch., Liu T., Zhang Q., Wu J., Xu Li., Lu S., Wang B., Weng Zh., Han Ch., Zhu H., Zhou R., Zhou H., Chen X., Ye P., Zhu B., Wang L., Zhou W., He Sh., He Y., Jie Sh., Wei P., Zhang J., Lu Y., Wang W., Zhang L., Li L., Zhou F., Wang J., Dittmer Ulf., Lu M., Hu Yu., Yang D., Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. eBioMedicine, 2020, vol. 55: 102763 doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102763Liu X., Shen Y., Wang H., Ge Q., Fei A., Pan S. Prognostic significance of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with sepsis: a prospective observational study. Mediators Inflamm., 2016, vol. 2016: 8191254. doi: 10.1155/2016/8191254Lu L., Lan Q., Li Z., Zhou X., Gu J., Li Q., Wang J., Chen M., Liu Y., Shen Y., Brand D.D., Ryffel B., Horwitz D.A., Quismorio F.P., Liu Zh., Li B., Olsen N.J., Zheng S.G. Critical role of all-trans retinoic acid in stabilizing human natural regulatory T cells under inflammatory conditions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, vol. 111, no. 33, pp. E3432–E3440. doi: 10.1073/pnas.1408780111Lu L., Zhou X., Wang J., Zheng S.G., Horwitz D.A. Characterization of protective human CD4CD25 FOXP3 regulatory T cells generated with IL-2, TGF-beta and retinoic acid. PLoS One, 2010, vol. 5, no. 12: e15150. doi: 10.1371/journal.pone.0015150Ma M., Badeti S., Chen C.H., Pinter A., Jiang Q., Shi L., Zhou R., Xu H., Li Q., Gause W., Liu D. CAR-NK Cells effectively target the D614 and G614 SARS-CoV-2-infected cells. bioRxiv, 2021: 426742. doi: 10.1101/2021.01.14.426742Ma M., Badeti S., Geng K., Liu D. Efficacy of targeting SARS-CoV-2 by CAR-NK cells. bioRxiv, 2020, vol. 8, no. 11: 247320. doi: 10.1101/2020.08.11.247320Mehrabadi A.Z., Ranjbar R., Farzanehpour M., Shahriary A., Dorostkar R., Hamidinejad M.A., Ghaleh H.E.G. Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: a scoping review. Biomed. Pharmacother., 2022, vol. 146: 112512. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112512Nalos M., Santner-Nanan B., Parnell G., Tang B., McLean A.S., Nanan R. Immune effects of interferon gamma in persistent staphylococcal sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2012, vol. 185, no. 1, pp. 110–112 doi:10.1164/ajrccm.185.1.110Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis., 2020, vol. 71, no. 15, pp. 762–768. doi: 10.1093/cid/ciaa248Rommasi F., Nasiri M.J., Mirsaeidi M. Immunomodulatory agents for COVID-19 treatment: possible mechanism of action and immunopathology features. Mol. Cell. Biochem., 2022, vol. 477, no. 3, pp. 711–726. doi: 10.1007/s11010-021-04325-9Rommasi А., Nasiri M.J., Mirsaeidi M. Immunomodulatory agents for COVID-19 treatment: possible mechanism of action and immunopathology features. Mol. Cell. Biochem., 2022, vol. 11, pp. 1–16. doi: 10.1007/s11010-021-04325-9Saha A., Sharma A.R., Bhattacharya M., Sharma G., Lee S.S., Chakraborty C. Tocilizumab: a therapeutic option for the treatment of cytokine storm syndrome in COVID-19. Arch. Med. Res., 2020, vol. 51, no. 6, pp. 595–597. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.05.009Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, vol. 10, no. 7, pp. 490–500. doi:10.1038/nri2785Shah V.K., Firmal P., Alam A., Ganguly D., Chattopadhyay S. Overview of immune response during SARS-CoV-2 infection: lessons from the past. Front. Immunol., 2020, vol. 7, no. 11: 1949. doi: 10.3389/fimmu.2020.01949Smolen J., Han C., Bala M., Maini R.N., Kalden J.R., van der Heijde D., Breedveld F.C., Furst D.E., Lipsky P.E. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti–tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum., 2005, vol. 52, no. 4, pp. 1020–1030. doi: 10.1002/art.20982Sohail A., Yu Z., Arif R., Nutini A., Nofal T.A. Piecewise differentiation of the fractional order CAR-T cells-SARS-2 virus model. Results Phys, 2022, vol. 33: 10504. doi: 10.1016/j.rinp.2021.105046Tan L., Wang Q., Zhang D., Ding J., Huang Q., Tang Y.Q., Wang Q. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, vol. 5, no. 1: 33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4Theoharides T., Conti P. Dexamethasone for COVID-19? Not so fast. J. Biol. Regul. Homeost. Agents, 2020, vol. 34, no. 3, pp. 1241–1243. doi: 10.23812/20-EDITORIAL_1-5Vanni G., Materazzo M., Dauri M., Farinaccio A., Buonomo C., Portarena I., Pellicciaro M., Legramante J.M., Rizza S., Chiaramonte C., Bellia A., Grande M., Potenza S., Sbordone F.P., Perrone M.A., Grimaldi F., Chiocchi M., Buonomo O.C. Lymphocytes, interleukin 6 and D-dimer cannot predict clinical outcome in coronavirus cancer patients: LyNC1.20 Study. Anticancer Res., 2021, vol. 41, no. 1, pp. 307–316. doi: 10.21873/anticanres.1Wang L., Chen J., Zhao J., Li F., Lu Sh., Liu P., Liu X., Huang Q., Wang H., Xu Q., Liu X., Yu Sh., Liu L., Lu H. The predictive role of lymphocyte subsets and laboratory measurements in COVID-19 disease: a retrospective study. Ther. Adv. Respir. Dis., 2021, vol. 15: 17534666211049739. doi: 10.1177/17534666211049739Wang Y., Zheng J., Islam Md S., Yang Y., Hu Y., Chen X. The role of CD4+FoxP3+ regulatory T cells in the immunopathogenesis of COVID-19: implications for treatment. Int. J. Biol. Sci., 2021, vol. 17, no. 6, pp. 1507–1520. doi: 10.7150/ijbs.59534Wen W., Su W., Tang H., Le W., Zhang X., Zheng Y., Liu X., Xie L., Li J., Ye J., Dong L., Cui X., Miao Y., Wang D., Dong J., Xiao C., Chen W., Wang H. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell. Discov., 2020, vol. 6: 31. doi: 10.1038/s41421-020-0168-9Xu X., Gao X. Immunological responses against SARS-coronavirus infection in humans. Cell. Mol. Immunol., 2004, vol. 1, no. 2, pp. 119–122.Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., Wu Y., Zhang L., Yu Z., Fang M., Yu T., Wang Y., Pan Sh., Zou X., Yuan Sh., Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet, 2020, vol. 8, no. 5, pp. 475–481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Zh., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu Sh., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395, pp. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3Zhou X., Kong N., Wang J., Fan H., Zou H., Horwitz D., Brand D., Liu Zh., Zheng S.G. Cutting edge: all-trans retinoic acid sustains the stability and function of natural regulatory T cells in an inflammatory milieu. J. Immunol., 2010, vol. 185, no. 5, pp. 2675–2679. doi: 10.4049/jimmunol.1000598