Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI18910.15789/2220-7619-2014-3-284-292FOR THE PRACTICAL PHYSICIANSВ ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУCRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS ASSOCIATED WITH HBV INFECTION: CLINICAL OBSERVATIONS AND LITERATURE REVIEWКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫDunaevaN. V.ДунаеваН. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Senior Researcher, Division of Experimental and Clinical Investigations,Research Institute for Influenza

к.м.н., доцент, старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследованийФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ

nvch@mail.ruNikitinaO. E.НикитинаО. Е.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Division of Experimental and Clinical Investigations, Research Institute for Influenza

к.м.н., старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследованийФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ

StukovB. V.СтуковБ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Infectious Diseases, St. Petersburg State Pediatric Medical University

к.м.н., доцент, доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии СПбГПМУ

KarevV. E.КаревВ. Е.
Russian Federation

PhD (Medicine), Head of the Laboratory of Pathomorphology, Research Institute for Children’s Infections

к.м.н., зав. лабораторией патоморфологии ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России

MazingA. V.МазингА. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Center for Molecular Medicine, St. Petersburg First Pavlov State Medical University

к.м.н, ведущий научный сотрудник НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

LernerM. Y.ЛернерМ. Ю.
Russian Federation

Doctor-Laboratory Assistant, Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center for Molecular Medicine, St. Petersburg First Pavlov State Medical University

врач-лаборант лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им.акад.И.П.Павлова

LapinS. V.ЛапинС. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Head of the Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center for Molecular Medicine, St. Petersburg First Pavlov State Medical University

к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

TotolianAreg A.ТотолянАрег А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Corresponding Member of the RAMS, Deputy Director on Science, St. Petersburg Pasteur Institute

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, зам. директора по науке ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Research Institute for Influenza, St. PetersburgФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-ПетербургSt. Petersburg State Pediatric Medical University, St. PetersburgСанкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-ПетербургResearch Institute for Children’s Infections, St. PetersburgФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА, Санкт-ПетербургSt. Petersburg First Pavlov State Medical University, St. PetersburgПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-ПетербургSt. Petersburg Pasteur Institute, St. PetersburgФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург15082014432842921508201415082014Copyright ©; 2014, Dunaeva N.V., Nikitina O.E., Stukov B.V., Karev V.E., Mazing A.V., Lerner M.Y., Lapin S.V., Totolian A.Copyright ©; 2014, Дунаева Н.В., Никитина О.Е., Стуков Б.В., Карев В.Е., Мазинг А.В., Лернер М.Ю., Лапин С.В., Тотолян А.2014Dunaeva N.V., Nikitina O.E., Stukov B.V., Karev V.E., Mazing A.V., Lerner M.Y., Lapin S.V., Totolian A.Дунаева Н.В., Никитина О.Е., Стуков Б.В., Карев В.Е., Мазинг А.В., Лернер М.Ю., Лапин С.В., Тотолян А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/189

Description of two clinical cases of chronic HBV hepatitis at cirrhotic stage associated with type III cryoglobulinemia manifested with symptoms of systemic vasculitis is presented in current article. There were no signs of HCV infection in both patients. In first case cutaneous vasulitis appeared after 19 years since serological finding of HBsAg and vasculitis progressed despite steroid therapy. Initiation of antiviral therapy (entecavir 0.5 g/day) induced transient remission. After interruption of antiviral therapy vasculitis reappeared with several vasculitic ulcers on lower legs. Mild improvement of vasculitis was noted after repeated plasmapheresis, steroid and cytostatic treatment with addition of lamivudin. Despite therapy reactivation of HBV infection was detected. Lamivudin was changed to entecavir and rituximab was given in two 500 mg infusions. Combined antiviral and anti-CD20 treatment induced remission of cutaneous vasculitis and healing of leg ulcers. In other case vasculitis manifested after 21 years since detection of HBsAg with cutaneous purpura, arthritis and microhematuria. Entecavir 0.5 g/day induced rapid virological response and complete remission of symptoms related to vasculitis. Similar literature cases were reviewed and available treatment options in refractory cryoglobulinemic vasculitis were discussed.

В статье представлено описание двух случаев выявления криоглобулинемии III типа с манифестацией в виде криоглобулинемического васкулита у пациенток с хроническим гепатитом В в цирротической стадии. Ни в одном из наблюдений лабораторных признаков HCV-инфекции выявлено не было. У первой пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов дебютировал через 19 лет после документального выявления гепатита В. В течение трех лет активность васкулита нарастала, несмотря на пероральный прием преднизолона. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут привело к ремиссии заболевания. После самостоятельного прекращения терапии (длившейся всего 6 месяцев), васкулит вновь обострился, образовались криоглобулинемические язвы голеней. Применение плазмофереза, цитостатиков, глюкокортикоидов под прикрытием ламивудина частично временно уменьшило кожные проявления васкулита, но HBV-инфекция активировалась, и активность васкулита снова начала нарастать. Была произведена замена ламивудина на энтекавир, выполнены две инфузии ритуксимаба по 500 мг. На этом фоне новые высыпания прекратились, язвы мелкие зажили,крупные перешли в стадию рубцевания. У второй пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов, начальными признаками поражения почек (микрогематурией), дебютировал через 21 год после документального выявления гепатита В. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут в качестве первой линии терапии привело к ремиссии заболевания, сохраняющейся до настоящего момента. В обсуждении представленных наблюдений приводится анализ литературных данных о подходах к терапии данной категории пациентов.

cryoglobulinemiacryoglobulinemic vasculitishepatitis Btreatment of cryoglobulinemic vasculitisкриоглобулинемиякриоглобулинемический васкулитгепатит Влечение криоглобулинемического васкулита.1. Дунаева Н.В. Клинико-морфологическая характеристика гломерулонефритов у больных хроническим гепатитом С: дис. ... канд. мед. наук. В. Новгород, 2008. 146 с. [Dunaeva N.V. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika glomerulonefritov u bol`nykh khronicheskim gepatitom S: dis. ... kand. med. nauk [Dunaeva N.V. Clinical and morphological characteristics of гломерулонефритов in patients with chronic hepatitis C. Cand. Med. Sci. Diss.]. V. Novgorod, 2008, 146 p.].2. Дунаева Н.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С, осложненного развитием криоглобулинемии с поражением почек (клинические примеры) // Актуальные вопросы социально-значимых инфекций: материалы 10-й юбилейной российско-итальянской конф. В. Новгород, 2011. С. 87–94. [Dunaeva N.V. Protivovirusnaya terapiya khronicheskogo gepatita S, oslozhnionnogo razvitiem krioglobulinemii s porazheniem pochek (klinicheskie primery) [Antiviral therapy of chronic hepatitis C, complicated by the development of cryoglobulinemia with renal damage (clinical case reports)] Aktual’nye voprosy sotsial’no-znachimykh infektsiy: materialy 10-y yubileynoy rossiysko-ital’yanskoy konf. [Materials of the 10th anniversary of the Russian-Italian conference «Topical issues of socially significant infections»]. V. Novgorod, 2011, pp. 87–94.].3. Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Сысоев К.А., Алексеева Н.П., Лапин С.В., Эсауленко Е.В., Добронравов В.А., Чухловин А.Б., Тотолян Арег А. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 6. С. 575–580. [Dunaeva N.V., Neustroeva Yu.A., Tikhomirova T.A., Sysoev K.A., Alekseeva N.P., Lapin S.V., Esaulenko E.V., Dobronravov V.A., Chukhlovin A.B., Totolyan Areg A. Rasprostranennost` i faktory riska razvitiya krioglobulinemii, assotsiirovannoy s khronicheskim gepatitom S [Prevalence and risk factors in development of chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia]. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology, 2007, vol. 9, no. 6, pp. 575–580.].4. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита С // Журнал инфектологии. 2011. Т. 3, № 2. С. 15–20. [Dunaeva N.V., Esaulenko E.V. Krioglobulinemiya i virus gepatita S [Cryoglobulinemia and hepatitis C virus]. Zhurnal Infektologii = Journal of Infectology, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 15–20.].5. Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин С.В., Тотолян А.А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клинико-диагностической лаборатории // Клин. лаб. диагностика. 2007. № 1. С. 37–41. [Neustroeva Yu.A., Tikhomirova T.A., Dunaeva N.V., Lapin S.V., Totolian A.A. Optimizatsiya polukolichestvennogo metoda vyyavleniya krioglobulinov v usloviyakh kliniko-diagnosticheskoy laboratorii [Optimization of semiquantitative method for detection of cryoglobulins under the conditions of a clinical diagnostic laboratory]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics, 2007, no. 1, pp. 37–41.].6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы III–V. М.: Наука, 2001. 390 с. [Freydlin I.S., Totolian A.A. Kletki immunnoy sistemy III–V [Cells of the immune system III–V]. Moskow: Nauka, 2001, 390 p.].7. Almirall J., Amengual M.J., Lopez T., Andreu X., Oristrell J., Sala M., Luelmo J., Dalmau B. Type II essential mixed cryoglobulinemia and renal disease. Hepatitis C virus association. Nefrologia, 2002, vol. 22, no. 6, pp. 531–539.8. Barone M., Licinio R., Amoruso A., Viggiani M.T., Larocca A.M.V., Di Leo A. Lesson from an intriguing case of cryoglobulinemia. World J. Gastroenterol., 2013, vol. 19, no. 2, pp. 304–306.9. Boglione L., D’Avolio A., Cariti G., Di Perri G. Telbivudine in the treatment of hepatitis B-associated cryoglobulinemia. J. Clin. Virol., 2013, vol. 56, no. 2, pp. 167–169.10. Bouhsain S., Ouzzedoun N., Tellal S., Dami A., Biaz A., Elmechtani S., Kazmouhi L., Derouiche M., Mikdame M. Kidney vasculitis connected to cryoglobulinemia IIA and hepatitis B. Ann. Biol. Clin. (Paris), 2007, vol. 65, no. 6, pp. 643–646.11. akir N., Pamuk ., mit H., Midilli K. Successful treatment with adefovir of the one patient whose cryoglobulinemic vasculitis relapsed under lamivudine therapy and who was diagnosed to have HBV virologic breakthrough with YMDD mutations. Internal Medicine, 2006, vol. 45, pp. 1213–1215.12. Castillo J.R., Kirchner E., Farver C., Calabrese L.H. Cryoglobulinemic vasculitis and lymphocytic interstitial pneumonitis in a person with HIV infection. AIDS Read, 2005, vol. 15, no. 5, pp. 252–255.13. D’Amico E., Pace-Palitti V., Di Lembo E., Palazzi C. Successful treatment of hepatitis B virus infection and related cryoglobulinaemic purpura with nucleoside/nucleotide analogues. Clin. Exp. Rheumatol., 2013, vol. 31, no. 1, p. 155.14. D’Amico G., Fornasieri A. Cryoglobulinemia. Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector’s The kidney. Ed. by Brady H.R., Wilcox C.S. W.B. Saunders Company, 1999, Chap. 18, pp. 125–129.15. Enomoto M., Nakanishi T., Ishii M., Tamori A., Kawada N. Entecavir to treat hepatitis B-associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 149, no. 12, pp. 912–913.16. Enriquez R., Sirvent A.E., Andrada E., Escolano C., Rodriquez J.C., Millan I., Gutierrez F., Amoros F. Cryoglobulinemic glomerulonephritis in chronic hepatitis B infection. Ren Fail., 2010, vol. 32, no. 4, pp. 518–522.17. Filer A., Hughes A., Kane K., Mutimer D., Jobanputra P. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis using lamivudine as the sole therapeutic agent. Rheumatology, 2001, vol. 40, no. 9, pp. 1064–1065.18. Foessel L., Besancenot J.F., Blaison G., Magy-Bertrand N., Jaussaud R., Etienne Y., Maurier F., Audia S., Martin T. Clinical spectrum, treatment, and outcome of patients with type II mixed cryoglobulinemia without evidence of hepatitis C infection. J. Rheumatol., 2011, vol. 38, no. 4, pp. 716–722.19. Hanbali A., Khaled Y. Incidence of hepatitis B reactivation following rituximab therapy. Am. J. Hematol., 2009, vol. 84, p. 195.20. Kawakami T., Ooka S., Mizoguchi M., Soma Y., Yamazaki M. Remission of hepatitis B virus-related cryoglobulinemic vasculitis with entecavir. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 149, no. 12, pp. 911–912.21. Kosmas N., Kontos A., Panayiotakopoulos G., Dimitrakopoulos A., Kordossis T. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia in the HAART era among HIV-positive, HCV-negative patients. J. Med. Virol., 2006, vol. 78, no. 10, pp. 1257–1261.22. Leclercq P., Frippiat F., Lambermont B. Cotrimoxazole induced mixed type II cryoglobulinemia. Eur. J. Intern. Med., 2008, vol. 19, no. 4, pp. 303–304.23. Loomba R., Rowley A., Wesley R., Liang T.J., Hoofnagle J.H., Pucino. F., Csako G. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 148, no. 7, pp. 519–528.24. Mascia M.T., Ferrari D., Campioli D., Sandri G., Mussini C., Ferri C. Non HCV-related mixed cryoglobulinemia. Digestive and liver disease, 2007, vol. 39, Suppl 1, pp. 61–64.25. Pasquet F., Combarnous F., MacGregor B., Coppere B., Nausservey C., Ninet J., Hot A. Safety and efficacy of rituximab treatment for vasculitis in hepatitis B virus-associated type II cryoglobulinemia: a case report. J. Med. Case Reports, 2012, vol. 6, no. 1, pp. 39.26. Rizos E., Dimos G., Liberopoulos E.N., Elisaf M.S., Drosos A.A. Cryoglobulinemic purpura in visceral leishmaniasis. Rheumatol. Int., 2005, vol. 25, no. 6, pp. 469–471.27. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M., Charlotte F., Bedossa P., Valla D., Piette J.C., Marcellin P., Cacoub P. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology, 2006, vol. 43, no. 6, pp. 1337–1345.28. Sawabe T., Uenotsuchi T., Imafuku S., Kohno H., Arima J., Horiuchi T. Remission of hepatitis B virus-related vasculitis with lamivudine. Ann. Intern. Med., 2004, vol. 140, no. 8, pp. 672–673.29. Scotto G., Cibelli D.C., Saracino A., Prato R., Palumbo E., Fazio V., Scarabaggio T., Monno L., Angarano G. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. J. Infection, 2006, vol. 52, no. 4, pp. 294–299.30. Stecevic V., Pevzner M.M., Gordon S.C. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis with lamivudine. J. Clin. Gastroenterol., 2003, vol. 36, no. 5, p. 451.31. Trejo O., Ramos-Casals M., Lopez-Guillermo A., Garcia-Carrasco M., Yagie J., Cervera R., Font J., Ingelmo M. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases. Semin. Arthritis Rheum., 2003, vol. 33, no. 1, pp. 19–28.32. Tsutsumi Y., Tanaka J., Kawamura T., Miura T., Kanamori H., Obara S., Asaka M., Imamura M., Masauzi N. Possible efficacy of lamivudine treatment to prevent hepatitis B virus reactivation due to rituximab therapy in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma. Ann. Hematol., 2004, vol. 83, pp. 58–60.33. Von Wagner M., Zeuzem S. Prevention and therapy of reactivation of hepatitis B in immunosuppressed patients. Dtsch Med. Wochenschr., 2009, vol. 134, no. 6, pp. 255–258.34. Wintrobe M., Buell M. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. With report of a case in with anextraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynaud’s disease. Bulletin of the John Hopkins Hospital, 1933, vol. 52, pp. 156–165.