Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI187710.15789/2220-7619-VGP-1877ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИUnknownVEGF gene polymorphism in complicated infective endocarditisПолиморфизм генов VEGF при осложненном инфекционном эндокардитеSamoylenkoE. S.СамойленкоЕ. С.
Russian Federation

PhD student, Department of Clinical Immunology, Pathologist

аспирант кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики, врач клинической лабораторной диагностики

kondrenko.ekaterina@yandex.ruKolesnikovaN. V.КолесниковаН. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Professor, Professor of the Department of Clinical Immunology

д.б.н., профессор, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики

nvk24071954@mail.comBaklayV. I.БаклайВ. И.
Russian Federation

Bacteriologist

врач-бактериолог

vladik120989@gmail.comMaydannikovaE. Yu.МайданниковаЕ. Ю.
Russian Federation

Biologist, Clinical Diagnostic Laboratory Pathologist

биолог клинико-диагностической лаборатории

ekaterinamaydannikova@mail.ruOmelchenkoE. V.ОмельченкоЕ. В.
Russian Federation

Laboratory Assistant, Clinical Diagnostic Laboratory

лаборант клинико-диагностической лаборатории

omelcenkoekaterina1@gmail.comKuban State Medical UniversityКубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохраненияScientific Research Institute — Ochapovsky Regional Clinical Hospital No. 1ГБУЗ Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского Министерства здравоохранения Краснодарского краяKuban State Medical UniversityКубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSpecialized Clinical Infectious Diseases HospitalГБУЗ Специализированная клиническая инфекционная больница Министерства здравоохранения Краснодарского края02092022161120221259389460702202228072022Copyright ©; 2022, Samoylenko E.S., Kolesnikova N.V., Baklay V.I., Maydannikova E.Y., Omelchenko E.V.Copyright ©; 2022, Самойленко Е.С., Колесникова Н.В., Баклай В.И., Майданникова Е.Ю., Омельченко Е.В.2022Samoylenko E.S., Kolesnikova N.V., Baklay V.I., Maydannikova E.Y., Omelchenko E.V.Самойленко Е.С., Колесникова Н.В., Баклай В.И., Майданникова Е.Ю., Омельченко Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1877

Introduction. Infective endocarditis (IE) is a bacterial disease with frequent pathogen localization on the heart valve apparatus. IE is characterized by rapid development of heart failure and frequent thromboembolic complications (TEC). IE features are accounted for by foreign pathogen nature and state of human immune system (IS). The imbalanced IS in infective endocarditis is manifested by impaired cytokine-mediated interactions. This confirms the rationality of studying cytokines to advance understanding of the pathogenesis for various conditions. Most cytokine genes are characterized by polymorphism and existing isoforms underlying disease predisposition. Genetic polymorphism of vascular endothelial growth factor — A (VEGF-A) plays an important role in the induction of vasculogenesis and angiogenesis. The pathogenetic VEGF role in IE has not been thoroughly studied. Research objective — analysis of polymorphic nucleotide sequence variants in the vascular endothelial growth factor gene, taking into account a relation with its serum concentration in patients with infective endocarditis. Materials and methods. 86 patients treated with verified diagnosis of infective endocarditis at the Scientific Research Institute — “Regional Clinical Hospital No. 1” of Krasnodar were divided into two clinical groups in accordance with the IE course: Group 1 — IE with TEC (n = 44), group 2 — IE without TEC (n = 42), and the control group consisted of 20 apparently healthy individuals. The concentration of serum VEGF-A (pg/mL) was measured by ELISA on day 1 of hospitalization. Genomic DNA was isolated from whole blood leukocytes and used to determine the frequency of genotypes of VEGF gene polymorphic variants. Results. Significant differences in the frequency distribution of VEGF-rs2010963 genotypes between patients with infective endocarditis and control group were revealed: G/G (OR = 0.25; p = 0.012) and G/C (OR = 4.28; p = 0.022), as well as differences between VEGF concentrations for various SNP-rs2010963 genotypes (p = 0.0001). A study of VEGF genotype frequency distribution between patients of clinical groups showed a significantly decreased frequency of the genotype G/G (rs2010963) in the IE group with TEC (OR = 0.21; p = 0.014) and increased frequency of G/C (OR = 4.72; p = 0.024) compared with the control group, whereas in patients with IE without TEC, significant (p = 0.0003) differences in serum concentrations of VEGF-rs2010963 were found in accordance with genotypes GG/CC (p = 0.01) and GG/GC (p = 0.003). Conclusion. The relationship between the VEGF genotypes (G/G and G/C of rs2010963 polymorphism) and related serum concentration among patients with IE was revealed. Carriers of the minor C allele (rs2010963) had higher serum VEGF levels. The results obtained complement and systematize current scientific data on the disease pathogenesis, as well as focus on the genetic determinant of the developing complications.

Введение. Инфекционный эндокардит (ИЭ) является заболеванием бактериальной природы с частой локализацией патогена на клапанном аппарате сердца, отличается быстрым развитием сердечной недостаточности и частыми тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО). Особенности ИЭ обусловлены чужеродностью патогена и состоянием иммунной системы (ИС) человека. Дисбаланс ИС при инфекционном эндокардите проявляется нарушением цитокин-опосредованных взаимодействий, что подтверждает рациональность их изучения для углубления понимания патогенеза различных состояний. Для большинства генов цитокинов характерен полиморфизм и наличие изоформ, обусловливающих развитие предрасположенности к заболеванию. При этом генетический полиморфизм фактора роста эндотелия сосудов — А (Vascular endothelial growth factor A — VEGF-A), играющего важную роль в индукции васкуло- и ангиогенеза, и его патогенетическая роль при ИЭ изучены недостаточно. Цель исследования — анализ полиморфных вариантов нуклеотидной последовательности гена фактора роста эндотелия сосудов с учетом связи с его сывороточной концентрацией у пациентов с инфекционным эндокардитом. Материалы и методы. 86 пациентов, проходивших лечение по поводу установленного диагноза ИЭ в ГБУЗ «НИИ-ККБ № 1» г. Краснодара были разделены на две клинические группы в соответствии с характером течения ИЭ: Группа 1 — ИЭ с ТЭО (n = 44), группа 2 — ИЭ без ТЭО (n = 42), а контрольную группу составляли 20 относительно здоровых лиц. Концентрация VEGF-A (пг/мл) в сыворотке крови была определена в первый день поступления в стационар методом иммуноферментного анализа, а геномная ДНК, выделенная из лейкоцитов цельной крови, использовалась для определения частоты генотипов полиморфных вариантов гена VEGF. Результаты. Выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов VEGF-rs2010963 между пациентами с инфекционным эндокардитом и контрольной группой: G/G (OR = 0,25; p = 0,012) и G/C (OR = 4,28; p = 0,022), а также различия между концентрациями VEGF по различным генотипам SNP-rs2010963 (p = 0,0001). Исследование распределения частот генотипов VEGF между пациентами клинических групп показало статистически значимое снижение частоты генотипа G/G (rs2010963) в группе ИЭ с ТЭО (OR = 0,21; p = 0,014) и повышение частоты G/C (OR = 4,72; p = 0,024) по сравнению с контрольной группой, тогда как у пациентов с ИЭ без ТЭО обнаружены статистически значимые (p = 0,0003) различия сывороточных концентраций VEGF-rs2010963 в соответствии с генотипами GG/CC (p = 0,01) и GG/GC (p = 0,003). Выводы. Выявлена связь между генотипами (G/G и G/C полиморфизма rs2010963) VEGF и его сывороточной концентрацией среди пациентов с ИЭ. Носители минорного аллеля С (rs2010963) имели более высокие уровни VEGF в сыворотке крови. Полученные результаты дополняют и систематизируют современные научные данные о патогенезе заболевания, а также акцентируют внимание на генетическую детерминанту развития осложнений.

infective endocarditisVEGFSNPpathogenesisdiagnosisthromboembolic complicationsинфекционный эндокардитVEGFSNPпатогенездиагностикатромбоэмболические осложненияБудчанов Ю.И., Делягин В.М. Генетика бронхиальной астмы // Практическая медицина. 2010. Т. 6, № 45. С. 19–21. [Budchanov Y.I., Delyagin V.M. Genetics of bronchial asthma. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2010, vol. 6, no. 45, pp. 19–21. (In Russ.)]Климонтов В.В., Шевченко А.В., Тян Н.В., Булумбаева Д.М., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И. Полиморфизмы генов цитокинов и матриксных металлопротеиназ, ассоциированные с ишемической болезнью сердца, у больных сахарным диабетом 2-го типа // Кардиология. 2017. Т. 57, № 8. С. 5–10. [Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Tyan N.V., Bulumbaeva D.M., Prokof’ev V.F., Konenkov V.I. Polymorphisms in genes of cytokines and matrix metalloproteinases associated with ischemic heart disease in patients with type 2 diabetes. Kardiologiya = Kardiologiia, 2017, vol. 57, no. 8, pp. 5–10. (In Russ.)] doi: 10.18087/cardio.2017.8.10011Коненков В.И. Цитокиновые полигенные комплексы — маркеры индивидуальной настройки состояния цитокиновой сети здорового человека и пациентов с заболеваниями различной природы // Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12, № 2. С. 191–194. [Konenkov V.I. Cytokine polygenic complexes — markers of individual adjustment of the state of the cytokine network of a healthy person and patients with diseases of various nature. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2011, vol. 12, no. 2, pp. 191–194. (In Russ.)]Синицкий М.Ю., Понасенко А.В. Роль полиморфизма и особенностей экспрессии генов рецепторов врожденного иммунного ответа в патогенезе инфекционного эндокардита // Российский кардиологический журнал. 2018. Т. 23, № 10. С. 145–150. [Sinitsky M.Yu., Ponasenko A.V. The role of polymorphism and expression features of innate immune response receptors genes in the pathogenesis of infectious endocarditis. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2018, vol. 23, no. 10, pp. 145–150. (In Russ.)] doi: 10.15829/1560-4071-2018-10-145-150Тырнова Е.В., Алешина Г.М., Янов Ю.К., Кокряков В.Н. Изучение экспрессии гена кателицидина LL-37 в слизистой оболочке верхних дыхательных путей // Российская оториноларингология. 2014. Т. 2, № 69. С. 94–99. [Tyrnova E.V., Aleshina G.M., Yanov Yu.K., Kokryakov V.N. Investigation of cathelicidin ll-37 gene expression in the upper airway mucosa. Rossiiskaya otorinolaringologiya = Russian Otorhinolaryngology, 2014, vol. 2, no. 69, pp. 94–99. (In Russ.)]Araújo I.R., Ferrari T.C., Teixeira-Carvalho A., Campi-Azevedo A.C., Rodrigues L.V., Guimarães Júnior M.H., Barros T.L., Gelape C.L., Sousa G.R., Nunes M.C. Cytokine signature in infective endocarditis. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 7: e0133631. doi: 10.1371/journal.pone.0133631Awata T., Inoue K., Kurihara S., Ohkubo T., Watanabe M., Inukai K., Inoue I., Katayama S. A common polymorphism in the 5’-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes, 2002, vol. 51, no. 5, pp. 1635–1639. doi: 10.2337/diabetes.51.5.1635Biselli P.M., Guerzoni A.R., de Godoy M.F., Pavarino-Bertelli E.C., Goloni-Bertollo E.M. Vascular endothelial growth factor genetic variability and coronary artery disease in Brazilian population. Heart Vessels, 2008, vol. 23, no. 6, pp. 371–375. doi: 10.1007/s00380-008-1057-6Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature, 2011, vol. 473, no. 7347, pp. 298–307. doi: 10.1038/nature10144Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2009, vol. 29, no. 6, pp. 789–791.Habib G., Erba P.A., Iung B., Donal E., Cosyns B., Laroche C., Popescu B.A., Prendergast B., Tornos P., Sadeghpour A., Oliver A., Vaskelyte J.J., Sow R., Axler O., Maggioni A.P., Lancellotti P. Clinical presentation, aetiology and outcome of infective endocarditis. Results of the ESC-EORP EURO-ENDO (European infective endocarditis) registry: a prospective cohort study. Eur. Heart J., 2019, vol. 40, no. 39, pp. 3222–3232. doi: 10.1093/eurheartj/ehz620Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F., Dulgheru R., El Khoury G., Erba P.A., Iung B., Miro J.M., Mulder B.J., Plonska-Gosciniak E., Price S., Roos-Hesselink J., Snygg-Martin U., Thuny F., Mas P.T., Vilacosta I., Zamorano J.L. 2015 ESC guidelines for the management of infective endocarditis: the task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J., 2015, vol. 36, no. 44, pp. 3075–3128. doi: 10.1093/eu-rheartj/ehv319Howell W.M., Ali S., Rose-Zerilli M.J., Ye S. VEGF polymorphisms and severity of atherosclerosis. J. Med. Genet., 2005, vol. 42, no. 6, pp. 485–490. doi: 10.1136/jmg.2004.025734Hubers S.A., DeSimone D.C., Gersh B.J., Anavekar N.S. Infective endocarditis: a contemporary review. Mayo Clin. Proc., 2020, vol. 95, no. 5, pp. 982–997. doi: 101016/j.mayocp.2019.12.008Krippl P., Langsenlehner U., Renner W., Yazdani-Biuki B., Wolf G., Wascher T.C., Paulweber B., Haas J., Samonigg H. A common 936 C/T gene polymorphism of vascular endothelial growth factor is associated with decreased breast cancer risk. Int. J. Cancer, 2003, vol. 106, no. 4, pp. 468–471. doi: 10.1002/ijc.11238Lambrechts D., Devriendt K., Driscoll D.A., Goldmuntz E., Gewillig M., Vlietinck R., Collen D., Carmeliet P. Low expression VEGF haplotype increases the risk for tetralogy of Fallot: a family based association study. J. Med. Genet., 2005, vol. 42, pp. 519–522. doi: 10.1136/jmg.2004.026443Nakamura M., Abe Y., Tokunaga T. Pathological significance of vascular endothelial growth factor A isoform expression in human cancer. Pathol. Int., 2002, vol. 52, no. 5–6, pp. 331–339. doi: 10.1046/j.1440-827.2002.01367.xRajani R., Klein J.L. Infective endocarditis: a contemporary update. Clin. Med. (Lond.), 2020, vol. 20, no. 1, pp. 31–35. doi: 10.7861/clinmed.cme.20.1.1.Rakocevic J., Orlic D., Mitrovic-Ajtic O., Tomasevic M., Dobric M., Zlatic N., Milasinovic D., Stankovic G., Ostojic M., Labudovic-Borovic M. Endothelial cell markers from clinician’s perspective. Exp. Mol. Pathol., 2017, vol. 102, no. 2, pp. 303–313. doi: 10.1016/j.yexmp.2017.02.005Renner W., Kotschan S., Hoffmann C., Obermaye-Pietsch B., Pilger E. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J. Vasc. Res., 2000, vol. 37, no. 6, pp. 443–448. doi: 10.1159/000054076Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. J. Biochem., 2013, vol. 153, no. 1, pp. 13–19. doi: 10.1093/jb/mvs136Vannay A., Vasarhelyi B., Kornyei M., Treszl A., Kozma G., Györffy B., Tulassay T., Sulyok E. Single-nucleotide polymorphisms of VEGF gene are associated with risk of congenital valvuloseptal heart defects. Am. Heart J., 2006, vol. 151, no. 4, pp. 878–881. doi: 10.1016/j.ahj.2005.10.012Weinstock M., Grimm I., Dreier J., Knabbe C., Vollmer T. Genetic variants in genes of the inflammatory response in association with infective endocarditis. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 10: e110151. doi: 10.1371/journal.pone.0110151Xie J., Yi L., Xu Z.F., Mo X.M., Hu Y.L., Wang D.-J., Ren H.-Z., Han B., Wang Y., Yang C., Zhao Y.-L., Shi D.-Q., Jiang Y.-Z., Shen L., Qiao D., Chen S.-L., Yu B.-J. VEGF C-634G polymorphism is associated with protection from isolated ventricular septal defect: case-control and TDT studies. Eur. J. Hum. Genet., 2007, vol. 15, no. 12, pp. 1246–1251. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201890Yuzhalin A., Kutikhin A. Integrative systems of genomic risk markers for cancer and other diseases: future of predictive medicine. Cancer Manag. Res., 2012, vol. 4, pp. 131–135. doi: 10.2147/CMAR.S30855