Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI186210.15789/2220-7619-MAA-1656REVIEWSОБЗОРЫMicrobial agents as triggers of developing multiple sclerosisМикробные агенты как триггеры развития рассеянного склерозаLapshtaevaA. V.ЛапштаеваА. В.
Russian Federation

Anna V. Lapshtaeva - Associate Professor, Department of Immunology, Microbiology and Virology, Ogarev Mordovia State University.

430005, Republic of Mordovia, Saransk, Bolshevistskaya str., 68.

Phone: +7 927 177-35-55.

Лапштаева Анна Васильевна - доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии.

430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, 68.

Тел.: 8 927 177-35-55.

av_lapshtaeva@mail.ruAbrosimovaYu. G.АбросимоваЮ. Г.
Russian Federation

Resident Physician, Department of Clinical Laboratory Diagnostics, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University.

Moscow.

Ординатор кафедры клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного профессионального образования.

Москва.

EremkinaT. Ya.ЕремкинаТ. Я.
Russian Federation

Resident Physician, Department of Nervous Diseases and Psychiatry of Medical Institute, Ogarev Mordovia State University.

Saransk.

Ординатор кафедры нервных болезней и психиатрии медицинского института.

Саранск.

KostinaYu. A.КостинаЮ. A.
Russian Federation

Associate Professor, Department of Immunology, Microbiology and Virology, Ogarev Mordovia State University.

Saransk.

Доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии.

Саранск.

Ogarev Mordovia State UniversityМордовский государственный университет им. Н.П. ОгареваPirogov Russian National Research Medical UniversityуРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России05012022116105010560401202204012022Copyright ©; 2022, Lapshtaeva A.V., Abrosimova Y.G., Eremkina T.Y., Kostina Y.A.Copyright ©; 2022, Лапштаева А.В., Абросимова Ю.Г., Еремкина Т.Я., Костина Ю.A.2022Lapshtaeva A.V., Abrosimova Y.G., Eremkina T.Y., Kostina Y.A.Лапштаева А.В., Абросимова Ю.Г., Еремкина Т.Я., Костина Ю.A.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1862

Multiple sclerosis (MS) currently represents a pressing medical and social issue. This is due to the high prevalence of this pathology among neurological diseases preferentially affecting young people and subsequent rapid disability. This disease still remains a mystery for medicine due to its ambiguous etiology, polymorphism of clinical manifestations and unstable course. Despite the marked development of modern instrumental diagnostic methods, pathognomonic signs have not yet been identified for multiple sclerosis allowing to diagnose the disease with high accuracy at early stages. At the moment, we may only say with confidence that MS is a neurodegenerative disease accompanied by rapid demyelination and death of nerve cells. Complex and diverse pathogenetic mechanisms suggest a multifactorial nature of the disease, which develops due to combination of external factors and hereditary predisposition, which causes altered immune tolerance. The polygenic theory of MS is most substantiated, which implies that the genotype of MS patients consists of many genes, each of which contributes to the disease development. More than 100 genes associated with MS have been identified, among which a special place is taken by the HLA system (human leukocyte antigen), which controls the interaction of immunocompetent cells and carries out an immune response. In addition, new candidate genes have been identified that contribute to the development of MS: interleukin 2 and 7 receptors (IL-2R, IL-7R), differentiation cluster 6 (CD6) and 58 (CD58), tumor necrosis factor α, interferon regulatory factor 8 (IRF8), interleukin 12А (IL-12A) and others. However, to uncover genetic predisposition, it is necessary to experience external trigger factors. The activation of demyelinating process is quite often initiated by various infectious agents, among which the most studied are Epstein–Barr virus, John Cunningham virus, acute encephalomyelitis virus, and human endogenous retroviruses. Intestinal microbiota altered by Candida albicans, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides, Proteobacteria and Firmicutes deserved special attention in developing neurodegenerative disorders. Such an imbalance profoundly affects immune and nervous system functioning, taking part in neurogenesis, myelination, activation of cellular and humoral immune responses. Here we review and analyze the latest data accumulated in Russian and foreign literature regarding the study of the MS epidemiological features, as well as microbiological risk factors for disease development.

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время является актуальной медико-социальной проблемой. Это обусловлено высокой распространенностью данной патологии среди неврологических заболеваний c преимущественным поражением лиц молодого возраста и последующей стремительной инвалидизацией. Данное заболевание все еще остается загадкой медицины ввиду своей неоднозначной этиологии, полиморфизма клинических проявлений и нестабильного течения. Несмотря на значительное развитие современных инструментальных методов диагностики, для рассеянного склероза до сих пор не были выявлены патогномоничные признаки, позволяющие с высокой точностью диагностировать заболевание на ранних этапах. В настоящий момент с уверенностью можно сказать лишь о том, что РС является нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся демиелинизацией и гибелью нервных клеток. Сложные и разнообразные патогенетические механизмы позволяют предположить мультифакториальный характер заболевания, которое развивается при сочетании внешних факторов и наследственной предрасположенности, обусловливающей нарушение иммунной толерантности. Наиболее обоснованной является полигенная теория возникновения РС, подразумевающая, что генотип больных РС состоит из множества генов, каждый из которых вносит свою лепту в развитие заболевания. Было выявлено более 100 генов, ассоциированных с РС, среди которых особое место занимает HLA-система (human leukocyte antigen), контролирующая взаимодействие иммунокомпетентных клеток и осуществляющая иммунный ответ. Кроме этого, идентифицированы новые гены-кандидаты, способствующие развитию РС: гены рецепторов интерлейкина-2 и -7 (IL-2R, IL-7R), кластеров дифференцировки 6 (CD6) и 58 (CD58), фактора некроза опухоли α (TNFα), регуляторного фактора интерферона 8 (IRF8), интерлейкина-12А (IL-12A) и другие. Однако для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних триггерных факторов. Активация демиелинизирующего процесса довольно часто инициируется различными инфекционными агентами, среди которых наиболее изучены вирусы Эпштейна–Барр, Джона Каннингема, острого энцефаломиелита, человеческие эндогенные ретровирусы. Особую роль в развитии нейродегенеративных нарушений играет изменение микробиоты кишечника за счет таких микроорганизмов, как Candida albicans, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides, Proteobacteria и Firmicutes. Данный дисбаланс оказывает значительное влияние на функционирование иммунной и нервной систем, поскольку микробиота принимает участие в процессах нейрогенеза, миелинизации, активации клеточного и гуморального типов иммунного ответа. В настоящем обзоре представлены и проанализированы последние данные отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению эпидемиологических особенностей РС, а также микробиологических факторов риска развития заболевания.

multiple sclerosisnerve cellgenetic predispositiondemyelinationinflammationvirusesmicrobiotabacteriavirusesрассеянный склерознервные клеткигенетическая предрасположенностьдемиелинизациявоспалениемикробиотабактериивирусы1. Абдурасулова И.Н., Ермоленко Е.И., Мацулевич А.В., Абдурасулова К.О., Тарасова Е.А., Кудрявцев И.В., Бисага Г.Н., Суворов А.Н., Клименко В.М. Влияние пробиотических энтерококков и глатирамера ацетата на тяжесть экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016. Т. 102, № 4. С. 463–479.2. Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Кудрявцев И.В., Негореева И.Г., Ильвес А.Г., Серебрякова М.К., Ермоленко Е.И., Ивашкова Е.В., Мацулевич А.В., Татаринов А.Е., Столяров И.Д., Клименко В.М., Суворов А.Н. Состав микробиоты кишечника и популяций циркулирующих Тh-клеток у пациентов с рассеянным склерозом // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, № 3. С. 504–522. doi: 10.15789/2220-7619-2019-3-4-504-5223. Акопян К.Г., Благовестная Е.И., Иванов С.В. Структура и развитие рассеянного склероза в г. Симферополь Республики Крым за 2017–2019 гг. // Modern Science. 2020. Т. 2, № 1. С. 202–207.4. Баринский И.Ф., Гребенникова Т.В., Альховский С.В., Кочергин-Никитский К.С., Сергеев О.В., Грибенча С.В., Раев С.А. Молекулярно-генетическая характеристика вируса, выделенного от больных острым энцефаломиелитом человека и множественным склерозом // Вопросы вирусологии. 2015. Т. 60, № 4. С. 14–18.5. Быкадоров П.А., Опарина Н.Ю., Фридман М.В., Макеев В.Ю. Локусы, влияющие на экспрессию антигенов HLA в участке 14-й хромосомы, ассоциированном с развитием рассеянного склероза, и функции расположенных в них генов // Генетика. 2017. Т. 53, № 9. С. 1035–1041. doi: 10.7868/S00166758170900536. Гончарова З.А., Беловолова Р.А., Мегерян В.А. Клинико-иммунологические особенности рассеянного склероза на фоне реактивации персистирующей герпесвирусной инфекции // Саратовский научно-медицинский журнал. 2018. Т. 14, № 1. С. 126–132.7. Гончарова З.А., Ужахов Р.М. Анализ распространенности и факторы риска развития рассеянного склероза в Республике Ингушетия // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117, № 2. С. 6–9. doi: 10.17116/jnevro2017117226-98. Захарова М.Ю., Белянина Т.А., Соколов А.В., Киселев И.С., Мамедов А.Э. Вклад генов главного комплекса гистосовместимости класса II в предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям // Acta Naturae. 2019. Т. 11, № 4. С. 4–12. doi: 10.32607/20758251-2019-11-4-4-129. Кулакова О.Г., Башинская В.В., Царева Е.Ю., Бойко А.Н., Фаворова О.О., Гусев Е.И. Анализ ассоциации полиморфизма генов, кодирующих рецепторы цитокинов, с клиническими характеристиками рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. C.С. Корсакова. 2016. Т. 10, № 2. С. 10–15. doi: 10.17116/jnevro201611610210–1510. Лорина Л.В., Джапаралиева Н.Т., Буршинов А.О. Показатели качества жизни при различных типах течения рассеянного склероза // Медицина. 2017. Т. 5, № 2. С. 88–96.11. Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Эрдман В.В., Тимашева Я.Р., Заплахова О.В., Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е. Ассоциации полиморфных ДНК-маркеров с рассеянным склерозом в этнической группе башкир // Биомика. 2018. Т. 10, № 3. С. 319–326. doi: 10.31301/2221-6197.bmcs.2018-4012. Семин Е.В., Блохин Б.М., Каграманова К.Г., Майорова О.А. Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями // Лечебное дело. 2012, № 1. С. 4–9.13. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Бодрова Ю.В. Связь полиморфизма генов иммунной системы с особенностями течения рассеянного склероза // Бюллетень медицинской науки. 2017. № 1. С. 70–74. doi: 10.31684/2541-8475.2017.1(5).70-7414. Толкушин А.Г., Смирнова А.В., Давыдовская М.В., Ермолаева Т.Н., Андреев Д.А., Кокушкин К.А. Бремя рассеянного склероза в России и Европе: где больше? // Фармакоэкономика: теория и практика. 2018. Т. 6, № 2. С. 25–30. doi: 10.30809/phe.2.2018.415. Ascherio A., Munger K.L., White R., Köchert K., Simon K.C., Polman C.H., Freedman M.S., Hartung H.P., Miller D.H., Montalbán X., Edan G., Barkhof F., Pleimes D., Radü E.W., Sandbrink R., Kappos L., Pohl C. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurology, 2014, vol. 71, no. 3, pp. 306–314. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.599316. Atarashi K., Tanoue T., Shima T., Imaoka A., Kuwahara T., Momose Y., Cheng G., Yamasaki S., Saito T., Ohba Y., Taniguchi T., Takeda K., Hori S., Ivanov I.I., Umesaki Y., Itoh K., Honda K. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science, 2011, vol. 331, no. 6015, pp. 337–341. doi: 10.1126/science.119846917. Bar-Or A., Pender M., Khanna R., Steinman L., Hartung H.P., Maniar T., Croze E., Aftab B.T., Giovannoni G., Joshi M.A. Epstein–Barr virus in multiple sclerosis: theory and emerging immunotherapies. Trends Mol. Med., 2019, vol. 26, no. 3, pp. 296– 310. doi: 10.1016/j.molmed.2019.11.00318. Bashinskaya V.V., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorov A.V., Favorova O.O. A review of genome-wide association studies for multiple sclerosis: classical and hypothesis-driven approaches. Hum. Genet., 2015, vol. 134, no. 11, pp. 1143–1162. doi: 10.1007/ s00439-015-1601-219. Berer K., Gerdes L.A., Cekanaviciute E., Jia X., Xiao L., Xia Z., Liu C., Klotz L., Stauffer U., Baranzini S.E., Kümpfel T., Hohlfeld R., Krishnamoorthy G., Wekerle H. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, vol. 114, no. 40, pp. 10719–10724. doi: 10.1073/pnas.171123311420. Cekanaviciute E., Yoo B.B., Runia T.F., Debelius J.W., Singh S., Nelson C.A., Kanner R., Bencosme Y., Lee Y.K., Hauser S.L., Crabtree-Hartman E., Sand I.K., Gacias M., Zhu Y., Casaccia P., Cree B.A., Knight R., Mazmanian S.K., Baranzini E. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, vol. 114, no. 40, pp. 10713–10718. doi: 10.1073/pnas.171123511421. Chandra S., Alam M.T., Dey J., Sasidharan C.P., Ray U., Srivastava A.K., Gandhi S., Tripathi P.P. Healthy gut, dealthy brain: the gut microbiome in neurodegenerative disorders. Curr. Top. Med. Chem., 2020, vol. 20, no. 13, pp. 1142–1153. doi: 10.2174/15 6802662066620041309110122. Chen J., Chia N., Kalari K.R., Yao J.Z., Novotna M., Soldan M.P., Luckey D.H., Marietta E.V., Jeraldo P.R., Chen X., Weinshenker B.G., Rodriguez M., Kantarci O.H., Nelson H., Murray J.A., Mangalam A.K. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci. Rep., 2016, vol. 6: 28484. doi: 10.1038/srep2848423. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lécuyer E., Mulder I., Lan A., Bridonneau C., Rochet V., Pisi A., De Paepe M., Brandi G., Eberl G., Snel J., Kelly D., Cerf-Bensussan N. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity, 2009, vol. 31, no. 4, pp. 677–689. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.02024. Guzik T.J., Skiba D.S., Touyz R.M., Harrison D.G. The role of infiltrating immune cells in dysfunctional adipose tissue.Cardiovasc. Res., 2017, vol. 113, no. 9, pp. 1009–1023. doi: 101093/cvr/cvx10825. Hohlfeld R. ECTRIMS lecture: future challenges in MS. Multiple Sclerosis, 2009, vol. 16, no. 1, pp. 3–14. doi: 10.1177/135245850935735526. Jangi S., Gandhi R., Cox L.M., Ning L.N., Glehn F., Yan R., Patel B., Mazzola M.A., Liu S., Glanz B.L., Cook S., Tankou S., Stuart F., Melo K., Nejad P., Smith K., Topçuolu B.D., Holden J., Kivisäkk P., Chitnis T., De Jager P.L., Quintana F.J., Gerber G.K., Bry L., Weiner H.L. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun., 2016, vol. 7, pp. 12–15. doi: 10.1038/ncomms120154227. Kha M.T., Wallin M., Culpepper W., Nichols E., Bhutta Z., Gebrehiwot T., Hay S., Khalil I., Krohn K.J., Liang X., Naghavi M., Mokdad A., Nixon M., Reiner R., Sartorius B., Smith M., Topor-Madry R., Werdecker A., Vos T., Feigin V., Murray C.J. Global regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol., 2019, vol. 18, pp. 269–285. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30443-528. Kuri P., Nath A., Créange A., Dolei A., Marche P., Gold J., Giovannoni G., Hartung H.P., Perron H. Human endogenous retroviruses in neurological diseases. Trends Mol. Med., 2018, vol. 24, pp. 379–394. doi: 10.1016/j.molmed29. Kurtzke J.F. Multiple sclerosis in time and space geographic clues to cause. J. Neurovirol., 2000, vol. 6, no. 2, pp. 134–140.30. Leray E., Moreau T., Fromont A., Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev. Neurol. (Paris), 2016, vol. 172, no. 1, pp. 3–13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.00631. Leray E., Vukusic S., Debouverie M., Clanet M., Brochet B., Sèze J., Zéphir H., Defer G., Lebrun-Frenay C., Moreau T., Clavelou P., Pelletier J., Berger E., Cabre P., Camdessanché J.F., Kalson-Ray S., Confavreux C., Edan G. Excess mortality in patients with multiple sclerosis starts at 20 years from clinical onset: data from a large-scale French observational study. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 7: e0132033. doi: 10.1371/journal.pone.013203332. Linden J.R., Ma Y., Zhao B., Harris J.M., Rumah K.R., Schaeren-Wiemers N., Vartanian T. Clostridium perfringens epsilon toxin causes selective death of mature oligodendrocytes and central nervous system demyelination. mBio, 2015, vol. 6, no. 3: e02513. doi: 10.1128/mBio.02513-1433. Lyndsey J.W., de Gannes S.L., Pate K.A., Zhao X. Antibodies specific for Epstein–Barr virus nuclear antigen-1 cross-react with human heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L. Mol. Immunol., 2016, vol. 69, pp. 7–12. doi: 10.1016/j.molimm.2015.11.00734. Mazzoni E., Bononi I., Pietrobon S., Torreggiani E., Rossini M., Pugliatti M., Casetta I., Castellazzi M., Granieri E., Guerra G., Martini F., Tognon M. Specific antibodies reacting to JC polyomavirus capsid protein mimotopes in sera from multiple sclerosis and other neurological diseases-affected patients. J. Cell. Physiol., 2020, vol. 235, no. 7, pp. 5847–5855. doi: 10.1002/jcp.2953335. Saroukolaei S.A., Ghabaee M., Shokri H., Badiei A., Ghourchian S. The role of Candida albicans in the severity of multiple sclerosis. Mycoses, 2016, vol. 59, no. 11, pp. 697–704. doi: 10.1111/myc.1248936. Sawser S., Franklin R.J., Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol., 2014, vol. 13, no. 7, pp. 700–709. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70041-937. Scalfari A., Knappertz V., Cutter G., Goodin D.S., Ashton R., Ebers G.C. Mortality in patients with multiple sclerosis. Neurology, 2013, vol. 81, no. 2, pp. 184–192. doi: 10.1212/WNL.0b013e31829a338838. Shahbazi M., Sadeghi S., Abadi A., Koochaki1 M., Amiri H., Kohansal R., Baghbanian S.M., Zamani M. Combination of interleukin-10 gene promoter polymorphisms with HLA-DRB1*15 allele is associated with multiple sclerosis. Indian J. Med. Res., 2017, vol. 145, no. 6, pp. 746–752. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_1225_1539. Wacleche V.S., Goulet J.P., Gosselin A., Monteiro P., Soudeyns H., Fromentin R., Jenabian M.A., Vartanian S., Deeks S.G., Chomont N., Routy J.P., Ancuta P. New insights into the heterogeneity of Th17 subsets contributing to HIV-1 persistence during antiretroviral therapy. Retrovirology, 2016, vol. 13, no. 1: 59. doi: 10.1186/s12977-016-0293-640. Xiao D., Ye X., Zhang N., Ou M., Guo C., Zhang B., Liu Y., Wang M., Yang G., Jing C. A meta-analysis of interaction between Epstein–Barr virus and HLADRB1*1501 on risk of multiple sclerosis. Sci. Rep., 2015, vol. 5: 18083. doi: 10.1038/srep1808341. Yamashita M., Ukibe K., Matsubara Y., Hosoya T., Sakai F., Kon S., Arima Y., Murakami M., Nakagawa H., Miyazaki T. Lactobacillus helveticus SBT2171 attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Front. Microbiol., 2018, vol. 8: 2596. doi: 10.3389/fmicb.2017.0259642. Zielinski C.E., Mele F., Aschenbrenner D., Jarrossay D., Ronchi F., Gattorno M., Monticelli S., Lanzavecchia A., Sallusto F. Pathogen-induced human T(H)17 cells produce IFNγ or IL-10 and are regulated by IL-1β. Nature, 2012, vol. 484, no. 7395, pp. 514–518. doi: 10.1038/nature10957