Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1809110.15789/2220-7619-IVE-18091ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleImpaired vascular endothelium functional properties during the acute phase of influenza A(H3N2) virus-induced infectionНарушение функциональных свойств эндотелия кровеносных сосудов в остром периоде инфекции, индуцированной вирусом гриппа A(H3N2)https://orcid.org/0000-0001-6870-3157572188692594463-7720MarchenkoVladimir A.МарченкоВладимир Александрович
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Medical Microbiology Department

к.м.н., доцент кафедры медицинской микробиологии

vmarcenco@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1971-3444ZelinskayaIrina A.ЗелинскаяИрина Александровна
Russian Federation

Researcher, Laboratory of Bioprosthetics and Cardiac Protection, Institute of Experimental Medicine

научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории биопротезирования и кардиопротекции Центра экспериментального биомоделирования Института экспериментальной медицины

irina.selinskaja@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7109-1187MukhametdinovaDarya V.МухаметдиноваДарья Владимировна
Russian Federation

Research Laboratory Assistant, Laboratory of Bioprosthetics and Cardiac Protection, Institute of Experimental Medicine

лаборант-исследователь научно-исследовательской группы экспериментальной патоморфологии Центра экспериментального биомоделирования Института экспериментальной медицины

mukh.dv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1629-7868ToropovaYana G.ТороповаЯна Геннадьевна
Russian Federation

DSc (Biology), Head of the Laboratory of Bioprosthetics and Cardiac Protection, Institute of Experimental Medicine

д.б.н., зав. научно-исследовательской лабораторией биопротезирования и кардиопротекции Центра экспериментального биомоделирования Института экспериментальной медицины

yana.toropova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5129-9944GalagudzaMichael M.ГалагудзаМихаил Михайлович
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, RAS Corresponding Member, Director of the Institute of Experimental Medicine

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор Института экспериментальной медицины

galagoudza@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0084-1323ZhilinskayaIrina N.ЖилинскаяИрина Н.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor of the Medical Microbiology Department

д.м.н., профессор кафедры медицинской микробиологии

s_zhilinskaya@mail.ruNorth-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава РоссииV.A. Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова Минздрава России26012026010620261622552650912202516012026Copyright ©; 2026, Marchenko V.A., Zelinskaya I.A., Mukhametdinova D.V., Toropova Y.G., Galagudza M.M., Zhilinskaya I.N.Copyright ©; 2026, Марченко В.А., Зелинская И.А., Мухаметдинова Д.В., Торопова Я.Г., Галагудза М.М., Жилинская И.Н.2026Marchenko V.A., Zelinskaya I.A., Mukhametdinova D.V., Toropova Y.G., Galagudza M.M., Zhilinskaya I.N.Марченко В.А., Зелинская И.А., Мухаметдинова Д.В., Торопова Я.Г., Галагудза М.М., Жилинская И.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/18091

Seasonal influenza A viruses including A(H1N1)pdm09 and A(H3N2) subtypes infect over 5–15% of the global population annually. According to epidemiological data, influenza A(H3N2) viruses are associated with more severe disease progression and the development of hemorrhagic syndrome as well as different thrombotic complications associated with activated vascular endothelial cells. The aim of the study was to investigate the effect of influenza A(H3N2) virus on the morphofunctional properties of blood vessel endothelium during the acute phase of infection. Materials and methods. Wistar rats were intranasally infected with influenza A virus A/Port Chalmers/1/1973 (H3N2) in a volume of 0.1 ml and subsequently euthanized at 1- and 4-days post infection (d.p.i.) (n = 5). Animals in control group were intranasally administered DMEM medium (0.1 ml). After necropsy, lung and mesentery tissues were collected to assess viral infectious activity titer. Additionally, severity of histopathological alterations in lung blood vessel endothelium and mesentery was assessed, the expression level of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in pulmonary and mesentery vascular endothelium was measured by immunohistochemical analysis, and the parameters of vasomotor activity in mesenteric arteries using wire myography was assessed. Results. Influenza A(H3N2) virus induced morphological changes in lung blood vessels on days 1 and 4, decreased eNOS expression levels in lung vessel endothelium at 1 d.p.i., and in mesenteric blood vessel endothelium at 1 and 4 d.p.i. Furthermore, the response of mesenteric blood vessels to median phenylephrine concentrations on day 4 vs day 1 d.p.i. was 87.13% higher (p < 0.05), while the vascular response to premaximal acetylcholine concentrations on day 4 was 26.15% lower (p < 0.05) compared to control. Conclusion. Influenza A virus subtype H3N2 impairs the morphofunctional properties of the blood vessel endothelium in rat lungs and the functional properties of the vascular endothelium in the mesentery during the acute phase of infection, suggesting activation of endothelial cells at both local and systemic levels.

Сезонные вирусы гриппа А подтипов A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) ежегодно вызывают инфицирование более 5–15% мирового населения. Согласно эпидемиологическим данным, именно вирусы гриппа типа А подтипа A(H3N2) способны вызывать более тяжелое течение заболевания, обуславливая развитие геморрагического синдрома, а также различных тромботических осложнений, что связано с поражением клеток сосудистого эндотелия. Цель настоящего исследования заключалась в изучении влияния вируса гриппа (ВГ) A(H3N2) на морфофункциональные свойства эндотелия кровеносных сосудов в остром периоде инфекции. Материалы и методы. Крыс линии Вистар интраназально инфицировали ВГ А/Port Chalmers/1/1973 (H3N2) в объеме 0,1 мл с последующим выведением из эксперимента через 1 и 4 дня (n = 5). Животным из группы контроля интраназально вводили питательную среду DMEM (объем 0,1 мл). В ходе некропсии проводили забор тканей легких и брыжейки, в которых определяли титр инфекционной активности ВГ A(H3N2). Помимо этого, проводили оценку выраженности гистопатологических нарушений со стороны эндотелия кровеносных сосудов легких и брыжейки, определяли уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в сосудистом эндотелии легких и брыжейки с помощью иммуногистохимического анализа, а также изучали параметры вазомоторной активности артерий брыжейки при помощи проволочной миографии. Результаты. ВГ A(H3N2) вызывал изменения морфологии кровеносных сосудов легких через 1 и 4 дня, снижал уровень экспрессии eNOS в эндотелии сосудов легких через 1 день после инфицирования, а также вызывал снижение экспрессии eNOS в эндотелии кровеносных сосудов брыжейки через 1 и 4 дня после инфицирования. В свою очередь, ответ кровеносных сосудов брыжейки на средние концентрации вазоконстриктора фенилэфрина через 4 дня был выше на 87,13% (p < 0,05) по сравнению с первым днем после инфицирования, тогда как ответ сосудов брыжейки на предмаксимальные концентрации вазодилататора ацетилхолина через 4 дня был ниже на 26,15% (p < 0,05) по сравнению с контрольными значениями. Заключение. ВГ А подтипа H3N2 вызывает нарушение морфофункциональных свойств эндотелия кровеносных сосудов легких и функциональных свойств сосудистого эндотелия брыжейки крыс в остром периоде инфекции, что свидетельствует об активации клеток эндотелия на локальном и системном уровнях.

influenza A(H3N2) virusendotheliumendothelial nitric oxide synthase (eNOS)histologyimmunohistochemistrywire myographyWistar ratsвирус гриппа А(H3N2)эндотелийэндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS)гистологияиммуногистохимияпроволочная миографиякрысы линии WistarМарченко В.А., Жилинская И.Н. Активация и дисфункция эндотелия кровеносных сосудов при инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А (Alphainfluenzavirus influenzae) // Вопросы вирусологии. 2024. Т. 69, № 6. С. 465–478. [Marchenko V.A., Zhilinskaya I.N. Endothelial activation and dysfunction caused by influenza A virus (Alphainfluenzavirus influenzae). Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2024, vol. 69, no. 6, pp. 465–478. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-264Марченко В.А., Зелинская И.А., Торопова Я.Г., Мухаметдинова Д.В., Галагудза М.М., Лиознов Д.А., Жилинская И.Н. Длительность системных нарушений вазомоторной функции эндотелия микрососудов, вызванных вирусом гриппа А(H1N1)pdm09 // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2023. Т. 22, № 4. С. 74–86. [Marchenko V.A., Zelinskaya I.A., Toropova Ya.G., Mukhametdinova D.V., Galagudza M.M., Lioznov D.A., Zhilinskaya I.N. Duration of systemic alteration in vasomotor function of microvascular endothelium caused by the influenza A(H1N1)pdm09 virus. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya = Regional Blood Circulation and Microcirculation, 2023, vol. 22, no. 4, pp. 74–86. (In Russ.)] doi: 10.24884/1682-6655-2023-22-4-74-86Abe Y., Smith C.W., Katkin J.P., Gilliam A.C., Tuomanen E.I., Crouch E.C. Endothelial Alpha 2,6-Linked Sialic Acid Inhibits VCAM-1-Dependent Adhesion Under Flow Conditions. J. Immunol., 1999, vol. 163, no. 5, pp. 2867–2876.Aird W.C. Phenotypic Heterogeneity of the Endothelium: I. Structure, Function, and Mechanisms. Circ. Res., 2007, vol. 100, no. 2, pp. 158–173. doi: 10.1161/01.RES.0000255691.76142.4aBeckman J.S., Koppenol W.H. Nitric Oxide, Superoxide, and Peroxynitrite: The Good, the Bad, and Ugly. Am. J. Physiol., Cell Physiol., 1996, vol. 271, no. 5, pp. C1424-C1437. doi: 10.1152/ajpcell.1996.271.5.C1424Chow E.J., Rolfes M.A., O’Halloran A., Gerber S.I., Olsen S.J., Fry A.M., Reed C. Acute Cardiovascular Events Associated With Influenza in Hospitalized Adults: A Cross-Sectional Study. Ann. Intern. Med., 2020, vol. 173, no. 8, pp. 605–613. doi: 10.7326/M20-1509Cioffi D.L., Pandey S., Alvarez D.F., Cioffi E.A. Terminal Sialic Acids Are an Important Determinant of Pulmonary Endothelial Barrier Integrity. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2012, vol. 302, no. 10, pp. L1067–L1077. doi: 10.1152/ajplung.00190.2011Cook-Mills J.M., Deem T.L. Active Participation of Endothelial Cells in Inflammation. J. Leukoc. Biol., 2005, vol. 77, no. 4, pp. 487–495. doi: 10.1189/jlb.0904554Deena S.A., Tonima S.A., Khan S.A., Biswas M.S., Dewan S.M.R. A Review: Can Cytokines Induce Vascular Inflammation as a Sequela of Viral Infections? Health Sci. Rep., 2025, vol. 8, no. 7: e71105. doi: 10.1002/hsr2.71105Filgueiras-Rama D., Vasilijevic J., Jalife J., Garcia-Dorado D., Berenfeld O. Human Influenza A Virus Causes Myocardial and Cardiac-Specific Conduction System Infections Associated With Early Inflammation and Premature Death. Cardiovasc. Res., 2021, vol. 117, no. 3, pp. 876–889. doi: 10.1093/cvr/cvaa117Huynh K. Influenza Replication Drives Cardiac Dysfunction. Nat. Rev. Cardiol., 2022, vol. 19, no. 7: 432. doi: 10.1038/s41569-022-00728-3Kaji M., Watanabe A., Aizawa H. Differences in Clinical Features Between Influenza A H1N1, A H3N2, and B in Adult Patients. Respirology, 2003, vol. 8, no. 2, pp. 231–233. doi: 10.1046/j.1440-1843.2003.00457.xMarchenko V., Mukhametdinova D., Amosova I., Lioznov D., Zhilinskaya I. Influenza A(H1N1)pdm09 Virus Alters Expression of Endothelial Factors in Pulmonary Vascular Endothelium in Rats. Viruses, 2022, vol. 14, no. 11: 2518. doi: 10.3390/v14112518Marchenko V., Zelinskaya I., Toropova Y., Shmakova T., Podyacheva E., Lioznov D., Zhilinskaya I.N. Influenza A Virus Causes Histopathological Changes and Impairment in Functional Activity of Blood Vessels in Different Vascular Beds. Viruses, 2022, vol. 14, no. 2: 396. doi: 10.3390/v14020396Muller W.A. How Endothelial Cells Regulate Transmigration of Leukocytes in the Inflammatory Response. Am. J. Pathol., 2014, vol. 184, no. 4, pp. 886–896. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.12.033Nyvad J., Mazur A., Postnov D.D., Postnov D.E., Nilsson H., Matchkov V.V. Intravital Investigation of Rat Mesenteric Small Artery Tone and Blood Flow. J. Physiol., 2017, vol. 595, no. 15, pp. 5037–5053. doi: 10.1113/JP274604Pourageaud F., De Mey J.G. Structural Properties of Rat Mesenteric Small Arteries After 4-wk Exposure to Elevated or Reduced Blood Flow. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 1997, vol. 273, no. 4, pp. H1699–H1706. doi: 10.1152/ajpheart.1997.273.4.H1699Skaarup K.G., Modin D., Nielsen L., Jensen J.U.S., Biering-Sørensen T. Influenza and Cardiovascular Disease Pathophysiology: Strings Attached. Eur. Heart J. Suppl., 2023, vol. 25, suppl. A, pp. A5–A11. doi: 10.1093/eurheartjsupp/suac117World Health Organization Regional Office for Europe. Global Influenza Strategy 2019–2030. Wkly. Epidemiol. Monit., 2019.Zeng H., Goldsmith C.S., Maines T.R., Belser J.A., Gustin K.M., Pekosz A., Katz J.M., Tumpey T.M. Tropism and Infectivity of Influenza Virus, Including Highly Pathogenic Avian H5N1 Virus, in Ferret Tracheal Differentiated Primary Epithelial Cell Cultures. J. Virol., 2013, vol. 87, no. 5, pp. 2597–2607. doi: 10.1128/JVI.02885-12Zhang J., Defelice A.F., Hanig J.P., Colatsky T. Biomarkers of Endothelial Cell Activation Serve as Potential Surrogate Markers for Drug-Induced Vascular Injury. Toxicol. Pathol., 2010, vol. 38, no. 6, pp. 856–871. doi: 10.1177/0192623310378866