Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1794410.15789/2220-7619-EMC-17944ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleEndometrial microbiota composition, α-defensin and transforming growth factor β1 levels in women with viral infection-driven infertilityСтруктура микробиоты эндометрия, уровни α-дефензина и трансформирующего фактора роста β1 у женщин с бесплодием при вирусной инфекцииhttps://orcid.org/0000-0001-7673-62747603-6982BudilovskayaOlga V.БудиловскаяОльга Викторовна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Immunology and Virology of HIV Infection, PhD Student

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

o.budilovskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6387-4878KopylovaA. A.КопыловаА. А.
Russian Federation

PhD Student

аспирант

khripushina_a_a@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4798-1881K-3678-20182438-0230KrysanovaA. A.КрысановаА. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.м.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

krusanova.anna@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2742-2655K-1852-20189533-9754KhusnutdinovaT. A.ХуснутдиноваТ. А.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.б.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

husnutdinovat@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3002-38742527-7198ShalepoK. V.ШалепоК. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.б.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

2474151@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5073-82798320-1234RyzhovY. R.РыжовЮ. Р.
Russian Federation

PhD (Medicine), Junior Researcher, Department of Reproductology

к.м.н., младший научный сотрудник отдела репродуктологии

julian.ryzhov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2056-79072709-2890ObedkovaK.ОбъедковаК. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Department of Reproductology

к.м.н., старший научный сотрудник отдела репродуктологии

obedkova_ks@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5313-22599694-3758KhalenkoV. V.ХаленкоВ. В.
Russian Federation

Junior Researcher, Department of Reproductology

младший научный сотрудник отдела репродуктологии

vkhalenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5309-00873605-0413TapilskayaN. I.ТапильскаяН. И.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Leading Researcher, Reproduction Department

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела репродукции

tapnatalia@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0005-8954-02349392-1886StorozhevaK. V.СторожеваК. В.
Russian Federation

PhD Student

аспирант

kvstorozheva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3870-59308007-2630SavichevaA. M.СавичеваА. М.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Department of Medical Microbiology

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, зав. отделом медицинской микробиологии

savitcheva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7351-69006572-6450KoganI. Y.КоганИ. Ю.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, RAS Corresponding Member, Director

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор

ikogan@mail.ruThe Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. OttФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта03092025081220251559339431306202520082025Copyright ©; 2025, Budilovskaya O.V., Kopylova A.A., Krysanova A.A., Khusnutdinova T.A., Shalepo K.V., Ryzhov Y.R., Obedkova K., Khalenko V.V., Tapilskaya N.I., Storozheva K.V., Savicheva A.M., Kogan I.Y.Copyright ©; 2025, Будиловская О.В., Копылова А.А., Крысанова А.А., Хуснутдинова Т.А., Шалепо К.В., Рыжов Ю.Р., Объедкова К.В., Халенко В.В., Тапильская Н.И., Сторожева К.В., Савичева А.М., Коган И.Ю.2025Budilovskaya O.V., Kopylova A.A., Krysanova A.A., Khusnutdinova T.A., Shalepo K.V., Ryzhov Y.R., Obedkova K., Khalenko V.V., Tapilskaya N.I., Storozheva K.V., Savicheva A.M., Kogan I.Y.Будиловская О.В., Копылова А.А., Крысанова А.А., Хуснутдинова Т.А., Шалепо К.В., Рыжов Ю.Р., Объедкова К.В., Халенко В.В., Тапильская Н.И., Сторожева К.В., Савичева А.М., Коган И.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17944

A viral infection can interfere with implantation processes, affecting angiogenesis and endometrial receptivity, invasive trophoblast activity, and disrupting the balance of immune factors. The aim of the study was to assess endometrial microbiota composition, to measure the levels of α-defensin, growth factors in infertile women with viral infection. Materials and methods. 80 female infertile patients aged 26–46 years were examined divided into two groups: main group — women with endometrium-bearing viruses found in their (25 patients), and comparison group — 55 women without endometrium-bearing viruses. The endometrial microbiota was studied using molecular biological tests. α-Defensin (DEFa1), fibroblast growth factor 2 (FGF2), and transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) in the endometrium were determined by ELISA. Results. Viruses were detected in endometrium 31.3% of the examined women. Herpesviridae viruses accounted for 34%, while Human Papillomavirus — 66%. Lactobacillus spp. most often dominated in endometrial microbiota in both groups (group 1–68% (17/25), group 2–78% (43/55)). The second most common microbial community types were Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae (Fannyhessea vaginae), which accounted for 20% and 15% in groups 1 and 2, respectively. In group 1, the highest viral load was found in endometrial samples with a high concentration of L. iners, as well as upon a decline or absence of Lactobacillus spp. (p < 0.05). The concentration of L. crispatus and L. jensenii was significantly higher in group 2 (p < 0.05). Patients with endometrium-bearing viruses had increased DEFα levels comprising 4.32 ng/ml (0.497; 16.1) compared with patients without endometrium-bearing viruses (0.7 ng/ml (0.7; 20)), as well as decreased levels of TGFb — 2 ng/ml (0.2; 9.8) and 4.54 ng/ml (0;16), respectively (p < 0.05). Conclusions. Viral damage to the endometrium is associated with an increased concentration of L. iners, or with a deficiency or absence of Lactobacillus spp., as well as with an increased level of DEFα, active against viruses, and a decrease in TGF β1, indicating a violation of endometrial tissue homeostasis.

Вирусная инфекция может препятствовать процессам имплантации, влияя на ангиогенез и рецептивность эндометрия, инвазивную активность трофобласта и нарушая баланс иммунных факторов. Цель исследования изучить микробиоту эндометрия, оценить уровни α-дефензина, факторов роста у бесплодных женщин при вирусной инфекции. Материалы и методы. Обследовано 80 пациенток в возрасте 26–46 лет с бесплодием, которых разделили на две группы. Основную группу составили женщины, у которых в эндометрии обнаружены вирусы — 25 пациенток, группу сравнения — 55 женщин, у которых вирусы не обнаружены. Исследование микробиоты эндометрия проводили молекулярно-биологическими тестами. α-Дефензин (DEFa1), фактор роста фибробластов 2 (FGF2), трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) в эндометрии определяли методом ИФА. Результаты. У 31,3% женщин в эндометрии были выявлены вирусы. На долю вирусов семейства Herpesviridae пришлось 34%, на долю Human Papillomavirus — 66%. Lactobacillus spp. наиболее часто доминировали в микробиоте эндометрия как у пациенток I группы — 68% (17/25), так и II группы — 78% (43/55). На втором месте по частоте встречаемости были типы микробного сообщества с преобладанием Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae (Fannyhessea vaginae), которые составили 20% и 15% в I и II группах, соответственно. В I группе наибольшая вирусная нагрузка была в образцах эндометрия с высокой концентрацией L. iners, а также при дефиците или отсутствии Lactobacillus spp. (p < 0,05). Во II группе достоверно выше была концентрация L. crispatus и L. jensenii (p < 0,05). У пациенток, имеющих вирусы в эндометрии, повышенный уровень DEFα — 4,32 нг/мл (0,497; 16,1) по сравнению с пациентками без вирусов 0,7 нг/мл (0,7; 20), а также пониженный уровень TGF-b — 2 нг/мл (0,2; 9,8) и 4,54 нг/мл (0; 16), соответственно (p < 0,05). Выводы. Вирусное поражение эндометрия ассоциировано с повышенной концентрацией L. iners, либо с дефицитом или отсутствием Lactobacillus spp., а также с повышенным уровнем DEFα, активного в отношении вирусов, и снижением TGF-β1, свидетельствующем о нарушении тканевого гомеостаза эндометрия.

infertilityrepeated implantation failuresvirusesendometrial microbiotadefensinstransforming growth factorбесплодиеповторные неудачи имплантациивирусымикробиота эндометриядефензинытрансформирующий фактор ростаКущ А.А., Кистенева Л.Б., Климова Р.Р., Чешик С.Г. Роль герпесвирусов в развитии заболеваний урогенитального тракта и бесплодия у женщин // Вопросы вирусологии. 2020. Т. 65, № 6. C. 317–325. [Kushch A.A., Kisteneva L.B., Klimova R.R., Cheshik S.G. The role of herpesviruses in development of diseases of the urogenital tract and infertility in women. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2020, vol. 65, no. 6, pp. 317–325. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-2020-65-6-2Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine Immunity and Microbiota: A Shifting Paradigm. Front. Immunol., 2019, vol. 10: 2387. doi: 10.3389/fimmu.2019.02387Alazzam M.B., Al-Radaideh A.T., Binsaif N., AlGhamdi A.S., Rahman M.A. Advanced Deep Learning Human Herpes Virus 6 (HHV-6) Molecular Detection in Understanding Human Infertility. Comput. Intell. Neurosci., 2022, vol. 2022: 1422963. doi: 10.1155/2022/1422963Balla B., Illés A., Tobiás B., Pikó H., Beke A., Sipos M., Lakatos P., Kósa J.P. The Role of the Vaginal and Endometrial Microbiomes in Infertility and Their Impact on Pregnancy Outcomes in Light of Recent Literature. Int. J. Mol. Sci., 2024, vol. 25, no. 23: 13227. doi: 10.3390/ijms252313227Bardos J., Fiorentino D., Longman R.E., Paidas M. Immunological Role of the Maternal Uterine Microbiome in Pregnancy: Pregnancies Pathologies and Alterated Microbiota. Front. Immunol., 2020, vol. 10: 2823. doi: 10.3389/fimmu.2019.02823Chee W.J.Y., Chew S.Y., Than L.T.L. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microb. Cell Fact., 2020, vol. 19, no. 1: 203. doi: 10.1186/s12934-020-01464-4Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z., Li F., Yu X., Feng Q., Wang Z., Xie H., Chen X., Zeng C., Wen B., Zeng L., Du H., Tang H., Xu C., Xia Y., Xia H., Yang H., Wang J., Wang J., Madsen L., Brix S., Kristiansen K., Xu X., Li J., Wu R., Jia H. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat. Commun., 2017, vol. 8, no. 1: 875. doi: 10.1038/s41467-017-00901-0Elovitz M.A., Gajer P., Riis V., Brown A.G., Humphrys M.S., Holm J.B., Ravel J. Cervicovaginal microbiota and local immune response modulate the risk of spontaneous preterm delivery. Nat. Commun., 2019, vol. 10: 1305. doi: 10.1038/s41467-019-09285-9Franasiak J.M., Alecsandru D., Forman E.J., Gemmell L.C., Goldberg J.M., Llarena N., Margolis C., Laven J., Schoenmakers S., Seli E. A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure. Fertil. Steril., 2021, vol. 116, pp. 1436–1448. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.09.014Gao X., Louwers Y.V., Laven J.S.E., Schoenmakers S. Clinical Relevance of Vaginal and Endometrial Microbiome Investigation in Women with Repeated Implantation Failure and Recurrent Pregnancy Loss. Int. J. Mol. Sci., 2024, vol. 25, no. 1: 622. doi: 10.3390/ijms25010622Guo F., Si C., Zhou M., Wang J., Zhang D., Leung P.C.K., Xu B., Zhang A. Decreased PECAM1-mediated expression in the mid-secretory endometrium in women with recurrent implantation failure. Hum. Reprod., 2018, vol. 33, no. 5, pp. 832–843. doi: 10.1093/humrep/dey022Han A.R. Endometrial microbiome in reproductive failure: The possibility of metagenomic analysis. Clin. Exp. Reprod. Med., 2024, cerm.2024.07171. doi: 10.5653/cerm.2024.07171Jiang P., Tang X., Wang H., Dai C., Su J., Zhu H., Song M., Liu J., Nan Z., Ru T., Li Y., Wang J., Yang J., Chen B., Dai J., Hu Y. Collagen-binding basic fibroblast growth factor improves functional remodeling of scarred endometrium in uterine infertile women: a pilot study. Sci. China Life Sci., 2019, vol. 62, no. 12, pp. 1617–1629. doi: 10.1007/s11427-018-9520-2Lindsay C.V., Potter J.A., Grimshaw A.A., Abrahams V.M., Tong M. Endometrial responses to bacterial and viral infection: a scoping review. Hum. Reprod. Update, 2023, vol. 29, no. 5, pp. 675–693. doi: 10.1093/humupd/dmad013Lingasamy P., Modhukur V., Mändar R., Salumets A. Exploring Immunome and Microbiome Interplay in Reproductive Health: Current Knowledge, Challenges, and Novel Diagnostic Tools. Semin. Reprod. Med., 2023, vol. 41, no. 5, pp. 172–189. doi: 10.1055/s-0043-1778017McBride A.A. Human papillomaviruses: diversity, infection and host interactions. Nat. Rev. Microbiol., 2022, vol. 20, pp. 95–108. doi: 10.1038/s41579-021-00617-5Okyay E., Kula H., Yavuz O., Akdoner A., Cagliyan E. The Human Papillomavirus and Its Relationship to Infertility and Endometriosis. Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 2023, vol. 50, no. 8: 170. doi: 10.31083/j.ceog5008170Ostanin A.A., Aizikovich B.I., Aizikovich I.V., Kozhin A.Y., Chernykh E.R. Role of cytokines in the regulation of reproductive function. Bull. Exp. Biol. Med., 2007, vol. 143, no. 1, pp. 75–79. doi: 10.1007/s10517-007-0021-2Pantos K., Grigoriadis S., Maziotis E., Pistola K., Xystra P., Pantou A., Kokkali G., Pappas A., Lambropoulou M., Sfakianoudis K., Simopoulou M. The Role of Interleukins in Recurrent Implantation Failure: A Comprehensive Review of the Literature. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 4: 2198. doi: 10.3390/ijms23042198Rezaei M., Moghoofei M. The role of viral infection in implantation failure: direct and indirect effects. Reprod. Biol. Endocrinol., 2024, vol. 22: 142. doi: 10.1186/s12958-024-01303-wRokhsartalab Azar P., Karimi S., Haghtalab A., Taram S., Hejazi M., Sadeghpour S., Pashaei M.R., Ghasemnejad-Berenji H., Taheri-Anganeh M. The role of the endometrial microbiome in embryo implantation and recurrent implantation failure. J. Reprod. Immunol., 2024, vol. 162: 104192. doi: 10.1016/j.jri.2024.104192Tantengco O.A.G., Menon R. Breaking Down the Barrier: The Role of Cervical Infection and Inflammation in Preterm Birth. Front. Glob. Womens Health, 2022, vol. 2: 777643. doi: 10.3389/fgwh.2021.777643Tapilskaya N.I., Savicheva A.M., Shalepo K.V., Budilovskaya O.V., Gzgzyan A.M., Bespalova O.N., Khusnutdinova T.A., Krysanova A.A., Obedkova K.V., Safarian G.K. Local Immune Biomarker Expression Depending on the Uterine Microbiota in Patients with Idiopathic Infertility. Int. J. Mol. Sci., 2023, vol. 24, no. 8: 7572. doi: 10.3390/ijms24087572Wang W.J., Zhang H., Chen Z.Q., Zhang W., Liu X.M., Fang J.Y., Liu F.J., Kwak-Kim J. Endometrial TGF-β, IL-10, IL-17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation failure with chronic endometritis. Reprod. Biol. Endocrinol., 2019, vol. 17, no. 1: 2. doi: 10.1186/s12958-018-0444-9Wylie K.M., Mihindukulasuriya K.A., Zhou Y., Sodergren E., Storch G.A., Weinstock G.M. Metagenomic analysis of double-stranded DNA viruses in healthy adults. BMC Biol., 2014, vol. 12: 71. doi: 10.1186/s12915-014-0071-7Xiao B., Wu C., Song W., Niu X., Qin N., Liu Z., Xu Q. Association Analysis on Recurrence of Bacterial Vaginosis Revealed Microbes and Clinical Variables Important for Treatment Outcome. Front. Cell Infect. Microbiol., 2019, vol. 9: 189. doi: 10.3389/fcimb.2019.00189