Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1793510.15789/2220-7619-TEO-17935ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe effect of active and latent Herpes Simplex Virus-1,2 (HSV-1,2) infections on peripheral blood lymphocyte subpopulation composition in patients with inflammatory diseases of the anterior eye segmentВлияние активной и латентной фаз инфекций, вызванных Herpes Simplex Virus-1,2 (HSV-1,2), на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у пациентов с воспалительными заболеваниями переднего отрезка глазаKrichevskayaG. I.КричевскаяГ. И.
Russian Federation

PhD (Medicine), Clinical Laboratory Diagnostics Physician, Department of Immunology and Virology

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики отдела иммунологии и вирусологии

skai6@mail.ruBalatskayaN. V.БалацкаяН. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher, Department of Immunology and Virology, Head of the Department of Immunology and Virology

к.б.н., ведущий научный сотрудник, начальник отдела иммунологии и вирусологии

skai6@mail.ruSorozhkinaEkaterina S.СорожкинаЕкатерина Сергеевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Department of Immunology and Virology

к.м.н., старший научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии

skai6@mail.ruKovalevaL. A.КовалеваЛ. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Department of Infectious and Allergic Eye Diseases

к.м.н., научный сотрудник отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз

skai6@mail.ruKulikovaI. G.КуликоваИ. Г.
Russian Federation

Biologist, Department of Immunology and Virology

биолог, сотрудник отдела иммунологии и вирусологии

skai6@mail.ruHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России2710202524122025156110111103005202522102025Copyright ©; 2025, Krichevskaya G.I., Balatskaya N.V., Sorozhkina E.S., Kovaleva L.A., Kulikova I.G.Copyright ©; 2025, Кричевская Г.И., Балацкая Н.В., Сорожкина Е.С., Ковалева Л.А., Куликова И.Г.2025Krichevskaya G.I., Balatskaya N.V., Sorozhkina E.S., Kovaleva L.A., Kulikova I.G.Кричевская Г.И., Балацкая Н.В., Сорожкина Е.С., Ковалева Л.А., Куликова И.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17935

Herpes simplex virus-1 (HSV-1), Herpes simplex virus-2 (HSV-2) cause lifelong infections with two-phase cycle: productive lytic and latent phase. The aim of this research work was to study the effect of HSV-1, HSV-2 on immune status of patients in latent and lytic phases of infection. Materials and methods. 99 people with anterior uveitis, corneal ulcers, episcleritis, scleritis. IgG-antibodies to late and early antigens (IE antibodies — markers of latent infection reactivation) of HSV-1, HSV-2, and CMV (comparison virus) were determined in blood serum by ELISA. Immune status was assessed in whole blood by flow cytometry (BD FACS Canto II, USA): percentage and absolute count of lymphocytes (CD45+), T lymphocytes (CD3+), cytotoxic T lymphocytes (CD3+CD8+), T helper cells (CD3+CD4+), double-positive lymphocytes (CD3+CD4+CD8+), natural killer cells (CD3–CD16+CD56+), B lymphocytes (CD19+), CD4+/CD8+ ratio. Statistical analysis: StatTech v.4.7.2 (Russia). Results. 86 out of 99 patients were infected with HSV-1,2, 84 out of 98 — with CMV. Reactivation of HSV-1 detected in 47 patients, HSV-2 — 13, CMV — 17. 13 patients were seronegative for HSV-1,2, and 14 — for CMV. Group 1 included infected with HSV-1,2 and/or CMV patients; group 2 included not infected patients. In group 1, subgroups with latent and lytic phases were identified. Immune status in patients with latent HSV-1,2 infection was mainly the same as in lytic phase. During HSV-1 reactivation, proportion of CD3+CD8+ decreased, while proportion of CD3+CD4+, CD3–CD16+CD56+ absolute count, CD4+/CD8+ ratio increased (p < 0.05). In HSV-2 reactivation and latent HSV-1,2 infection, in contrast to HSV-1 reactivation, there was an additional increase in CD3+CD4+ (%) and CD45+. Unlike HSV-1 and HSV-2, in comparison group patients proportion of CD3+CD8+ (497.95±118.01) decreased significantly compared to latent CMV infection (620.38±326.38; p = 0.026). Conclusion. Unidirectional changes in immune status of patients with latent and lytic phases of HSV-1,2 infection are likely associated with low levels of viral reactivation and weak humoral response in some. Therefore, patients with “false-negative” results of early antibody testing could have been included in the group with latent HSV-1,2 infection. Apparently, a single test for HSV-1,2 reactivation markers is insufficient to rule out subclinical infection activity. Undiagnosed HHV reactivation in patients with inflammatory ophthalmopathology may be prognostically unfavorable.

Herpes simplex virus-1 (HSV-1), Herpes simplex virus-2 (HSV-2) вызывают пожизненные инфекции с характерной сменой двух фаз: продуктивной литической и латентной без репликации вируса. Цель исследования — изучить влияние HSV-1, HSV-2 на иммунный статус пациентов в латентную и литическую фазы инфекции. Материалы и методы. Обследовано 99 человек с передними увеитами, язвами роговицы, эписклеритами и склеритами. В сыворотке крови в ИФА определяли IgG-антитела к поздним (хроническая инфекция) и предранним антигенам (IE-антитела — маркеры реактивации латентной инфекции) HSV-1, HSV-2 и CMV (вирус сравнения). Иммунный статус оценивали методом проточной цитометрии (BD FACS Canto II, США): в цельной крови определяли процентное и абсолютное содержание лимфоцитов (CD45+), Т-лимфоцитов (CD3+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+), Т-хелперов (CD3+CD4+), дубль-позитивных лимфоцитов (CD3+CD4+CD8+), натуральных киллеров (CD3–CD16+CD56+), В-лимфоцитов (CD19+), соотношение CD4+/CD8+. Статистический анализ был выполнен в программе StatTech v.4.7.2 «Статтех» (Россия). Результаты. HSV-1,2 инфицированы 86 из 99, CMV — 84 из 98 пациентов. Маркеры реактивации HSV-1 обнаружены у 47, HSV-2 — у 13, CMV — у 17 пациентов. 13 пациентов серонегативны к HSV-1,2, 14 — к CMV. 1 группу составили инфицированные HSV-1,2 и/или CMV; 2 группу — неинфицированные HSV-1,2 и/или СMV. В 1 группе выделили подгруппу без серологических маркеров реактивации HHV (латентная фаза), и подгруппу с наличием антител к предранним антигенам (литическая фаза). Изменения состава лимфоцитов у пациентов с латентной HSV-1,2 инфекцией имели в основном ту же направленность, что и при литической фазе. При реактивации HSV-1 снижалась доля CD3+CD8+, повышались доля CD3+CD4+, абсолютное количество CD3–CD16+CD56+, соотношение CD4+/CD8+ (p < 0,05). При реактивации HSV-2 и при латентной HSV-1,2 инфекции, в отличие от группы с реактивацией HSV-1, дополнительно отмечалось повышение CD3+CD4+ (%), CD45+. В отличие от HSV-1 и HSV-2, у пациентов группы сравнения доля CD3+CD8+ (497,95±118,01) достоверно снижалась в сравнении c латентной CMV-инфекцией (620,38±326,38; p = 0,026). Заключение. Однонаправленные изменения иммунного статуса у пациентов с латентной и литической фазой HSV-1,2-инфекции, вероятно, связаны с низким уровнем реактивации вируса и слабым гуморальным ответом у некоторых. Поэтому в группу с латентной HSV-1,2-инфекцией могли быть включены пациенты с «ложнотрицательными» результатами определения предранних антител. По-видимому, однократное определение антител — маркеров реактивации HSV-1,2 недостаточно для исключения субклинической активности инфекции. Не диагностированная реактивация HHV у пациентов с воспалительной офтальмопатологией может быть прогностически неблагоприятна.

HSV-1HSV-2CMVlatent phasereactivation of infectionlymphocyte subpopulationsanterior uveitisHSV-1HSV-2CMVлатентная фазареактивация инфекциисубпопуляции лимфоцитовпередний увеитИванова И.А., Филиппенко А.В., Павлович Н.В., Аронова Н.В., Цимбалистова М.В., Анисимова А.С., Омельченко Н.Д., Труфанова А.А., Чемисова О.С., Носков А.К. Иммунный статус пациентов с внебольничными пневмониями, ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией и другими возбудителями // Инфекция и иммунитет. 2024. Т. 14, № 2. C. 267–276. [Ivanova I.A., Filippenko A.V., Pavlovich N.V., Aronova N.V., Tsimbalistova M.V., Anisimova A.S., Omelchenko N.D., Trufanova A.A., Chemisova O.S., Noskov A.K. Immune status of patients with community-acquired pneumonia associated with a new coronavirus infection and other viral and bacterial pathogens. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2024, vol. 14, no. 2, pp. 267–276. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-ISO-17589Кричевская Г.И., Балацкая Н.В., Алаторцева Г.И., Сорожкина Е.С., Ковалева Л.А., Куликова И.Г., Доценко В.В., Нестеренко Л.Н., Лухверчик Л.Н. IgG-антитела к индивидуальным белкам цитомегаловируса и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у пациентов с передними увеитами разной степени тяжести // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 4. C. 699–708. [Kriсhevskaya G.I., Balatskaya N.V., Alatortseva G.I., Sorozhkina E.S., Kovaleva L.A., Kulikova I.G., Dotsenko V.V., Nesterenko L.N., Lukhverchik L.N. IgG-antibodies to individual cytomegalovirus proteins and the peripheral blood lymphocyte subset profile in patients with anterior uveitis of varying severity. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2023, vol. 13, no. 4, pp. 699–708. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-IAT-8875Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Ковалева Л.А., Давыдова Г.А. Значение реактивации латентных вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний глаз и развитии поздних постувеальных осложнений // Российский офтальмологический журнал. 2024. Т. 17, № 4. С. 129–134. [Krichevskaya G.I., Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Kovaleva L.A., Davydova G.A. The significance of reactivation of latent herpes simplex viruses type 1 and 2 in the etiopathogenesis of chronic inflammatory eye diseases and the development of late post-uveal complications. Rossiiskii oftal’mologicheskii zhurnal = Russian Ophthalmological Journal, 2024, vol. 17, no. 4. pp. 129–134. (In Russ.)] doi: 10.21516/ 2072- 0076 -2024-17 -4-129-134Куханова М.К., Коровина А.Н., Кочетков С.Н. Вирус простого герпеса человека: жизненный цикл и поиск ингибиторов // Успехи биологической химии. 2014. Т. 54. С. 457–494. [Kukhanova M.K., Korovina A.N., Kochetkov S.N. Human herpes simplex virus: life cycle and development of inhibitors. Uspekhi biologicheskoy khimii = Advances in Biochemistry, 2014, vol. 54, pp. 457–494. (In Russ.)] doi: 10.1134/S0006297914130124Allen S.J., Hamrah P., Gate D., Mott K.R., Mantopoulos D., Zheng L., Town T., Jones C., von Andrian U.H., Freeman G.J., Sharpe A.H., Ben Mohamed L., Ahmed R., Wechsler S.L., Ghiasi H. The role of LAT in increased CD8+ T cell exhaustion in trigeminal ganglia of mice latently infected with herpes simplex virus 1. J. Virol., 2011, vol. 85, no. 9, pp. 4184–4197. doi: 10.1128/JVI.02290-10Amin I., Younas S., Afzal S., Shahid M., Idrees M. Herpes simplex virus type 1 and host antiviral immune responses: an update. Viral Immunol., 2019, vol. 32, no. 10, pp. 424–429. doi: 10.1089/vim.2019.0097Giacobbe D.R., Di Bella S., Lovecchio A., Ball L., De Maria A., Vena A., Bruzzone B., Icardi G., Pelosi P., Luzzati R., Bassetti M. Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) Reactivation in Critically Ill COVID-19 Patients: A Brief Narrative Review. Infect. Dis. Ther., 2022, vol. 11, no. 5, pp. 1779–1791. doi: 10.1007/s40121-022-00674-0Harari A., Zimmerli S.C., Pantaleo G. Cytomegalovirus (CMV)-specific cellular immune responses. Hum. Immunol., 2004, vol. 65, no. 5, pp. 500–506. doi: 10.1016/j.humimm.2004.02.012Hoshino Y., Pesnicak L., Cohen J.I., Straus S.E. Rates of reactivation of latent herpes simplex virus from mouse trigeminal ganglia ex vivo correlate directly with viral load and inversely with number of infiltrating CD8+ T cells. J. Virol., 2007, vol. 81, no. 15, pp. 8157–8164. doi: 10.1128/JVI.00474-07Jackson S.E., Mason G.M., Okecha G., Sissons J.G., Wills M.R. Diverse specificities, phenotypes, and antiviral activities of cytomegalovirus-specific CD8+ T cells. J. Virol., 2014, vol. 88, no. 18, pp. 10894–10908. doi: 10.1128/JVI.01477-14Kaufman H.E., Azcuy A.M., Varnell E.D., Sloop G.D., Thompson H.W., Hill J.M. HSV-1 DNA in tears and saliva of normal adults. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005, vol. 46, no. 1, pp. 241–247. doi: 10.1167/iovs.04-0614Majtanova N., Kriskova P., Keri P., Fellner Z., Majtan J., Kolar P. Herpes Simplex Keratitis in Patients with SARS-CoV-2 Infection: A Series of Five Cases. Medicina (Kaunas), 2021, vol. 57, no. 5: 412. doi: 10.3390/medicina57050412Schiffer J.T., Abu-Raddad L., Mark K.E., Zhu J., Selke S., Magaret A.W., Corey L. Frequent release of low amounts of herpes simplex virus from neurons: results of a mathematical model. Sci. Transl. Med., 2009, vol. 1, no. 7: 7ra16. doi: 10.1126/scitranslmed.3000193Shafiee A., Teymouri Athar M.M., Amini M.J., Hajishah H., Siahvoshi S., Jalali M., Jahanbakhshi B., Mozhgani S.H. Reactivation of herpesviruses during COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol., 2023, vol. 33, no. 3: e2437. doi: 10.1002/rmv.2437Singh N., Tscharke D.C. Herpes Simplex Virus Latency Is Noisier the Closer We Look. J. Virol., 2020, vol. 94, no. 4: e01701-19. doi: 10.1128/JVI.01701-19Soni A., Narayanan R., Tyagi M., Belenje A., Basu S. Acute retinal necrosis as a presenting ophthalmic manifestation in COVID 19 recovered patients. Ocul. Immunol. Inflamm., 2021, vol. 29, no. 4, pp. 722–725. doi: 10.1080/09273948.2021.1938135