PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Genetics
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генетики
PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Genetics
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генетики
PhD (Medicine), Head of the Respiratory Therapy Department
к.м.н., зав. отделением респираторной терапии
Among the FOXO (Forkhead box O) family proteins, which are the most studied and widely represented in various human organs and tissues, transcription factors FOXO1 and FOXO3 are of special importance. Numerous studies evidence about their crucial role in maintaining cell metabolism and homeostasis, as well as in the pathogenesis of various pathological conditions. The involvement of the FOXO-signaling pathway in the pathogenesis of pulmonary sarcoidosis is also confirmed by RNA sequencing data. FOXO activation is related to the regulation of autophagy processes, the disruption of which is noted in pulmonary sarcoidosis, a systemic immunoinflammatory disease of unknown etiology, characterized by the formation of epithelioid cell granulomas in various organs, primarily in the lungs. The study was aimed at investigating expression of FOXO1, FOXO3 and BECLN1 genes in peripheral blood leukocytes from patients with chronic pulmonary sarcoidosis compared with apparently healthy donors (control). It is shown that the expression of transcription factors FOXO1 and FOXO3 genes is significantly higher in peripheral blood leukocytes (PBL) from patients with pulmonary sarcoidosis stage II, with chronic course (stabilization of the condition), in the absence of therapy compared to the control (p < 0.01 and p < 0.001). The PBL BECN1 gene mRNA level from patients with chronic pulmonary sarcoidosis is also higher compared to control group. Correlation analysis revealed a close positive relation between the expression of FOXO1, FOXO3 and BECN1 genes, with Spearman rank correlation coefficients comprising 0.69 (FOXO1/BECN1) and 0.61 (FOXO3/BECN1) (p = 0.0002 and p = 0.0016, respectively). Thus, in stage II pulmonary sarcoidosis patients without therapy, FOXO1/3 activation is likely associated with upregulated BECN1 gene expression encoding the autophagy protein BECLIN1 (ATG6). Numerous molecular genetic markers that contribute to the risk of pulmonary sarcoidosis have been identified. Studying the underlying molecular mechanisms is essential to better understand the disease pathogenesis not only allowing to gain insight into the clinical symptomatology but also to predict the disease outcome. In addition, increased knowledge on pathogenesis contributes to developing more targeted, effective and safe treatment methods for pulmonary sarcoidosis, taking into account individual characteristics of each patient’s health status.
Среди семейства белков FOXO (Forkhead box O), которые наиболее исследованы и широко представлены в различных органах и тканях человека, выделяют транскрипционные факторы FOXO1 и FOXO3. Многочисленные исследования свидетельствуют о важной роли этих белков в поддержании метаболизма и гомеостаза клеток, а также в патогенезе различных патологических состояний. Вовлечение FOXO-сигнального пути в патогенез саркоидоза легких подтверждается и результатами секвенирования РНК. Активация FOXO связана с регуляцией процессов аутофагии, нарушение которых отмечается при саркоидозе легких. Это системное иммуновоспалительное заболевание неустановленной этиологии, характерным признаком которого является образование эпителиоидноклеточных гранулем в различных органах, преимущественно в легких. Цель настоящего исследования заключалась в изучении экспрессии генов FOXO1, FOXO3 и BECLN1 в лейкоцитах периферической крови больных саркоидозом легких с хроническим течением заболевания в сравнении с условно здоровыми донорами (контроль). Показано, что экспрессия генов транскрипционных факторов FOXO1 и FOXO3 значимо выше в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) больных саркоидозом легких II стадии, при хроническом течении заболевания (стабилизация состояния), в отсутствии терапии по сравнению с контролем (p < 0,01 и p < 0,001). Содержание мРНК гена BECN1 в лейкоцитах периферической крови больных с хроническим течением саркоидоза легких также выше по сравнению с условно здоровыми донорами. По результатам корреляционного анализа выявлена тесная положительная связь между экспрессией генов FOXO1, FOXO3 и BECN1. Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена составили 0,69 (FOXO1/BECN1) и 0,61 (FOXO3/BECN1) (p = 0.0002 и p = 0.0016 соответственно). Таким образом, у больных саркоидозом легких II стадии, без терапии, активация FOXO1/3 вероятно связана с усилением экспрессии гена BECN1, кодирующего белок аутофагии BECLIN1 (ATG6). В настоящее время установлены многочисленные молекулярно-генетические маркеры, которые вносят вклад в риск развития саркоидоза легких. Изучение молекулярных механизмов этого системного воспалительного заболевания имеет важное значение для более полного понимания патогенеза болезни. Это не только позволяет понять клиническую симптоматику, но также прогнозировать исход заболевания. Кроме того, расширение знаний о патогенезе способствует разработке более целенаправленных, эффективных и безопасных методов лечения саркоидоза легких с учетом индивидуальных особенностей состояния здоровья каждого пациента.