Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1782710.15789/2220-7619-FDO-17827ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleFirst data on the molecular genetic diversity of HHV6B and its impact on the clinical and laboratory course of mononucleosis-like syndrome in childrenПервые данные о молекулярно-генетическом разнообразии ВГЧ6В и его влиянии на клинико-лабораторное течение мононуклеозоподобного синдрома у детейFilatovaElena N.ФилатоваЕлена Николаевна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

filatova@nniiem.ruSakharnovNikolai A.СахарновНиколай Александрович
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

saharnov@nniiem.ruSuslovNikita A.СусловНикита Алексеевич
Russian Federation

Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

лаборант лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

suslovnikita98gr@gmail.comPopkovaMariia I.ПопковаМария Игоревна
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии

popmarig@mail.ruUtkinOleg V.УткинОлег Владимирович
Russian Federation

PhD (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

к.б.н., зав. лабораторией молекулярной биологии и биотехнологии

utkino2004@mail.ruAcademician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyФБУН Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора20012025150920251534764880212202403012025Copyright ©; 2025, Filatova E.N., Sakharnov N.A., Suslov N.A., Popkova M.I., Utkin O.V.Copyright ©; 2025, Филатова Е.Н., Сахарнов Н.А., Суслов Н.А., Попкова М.И., Уткин О.В.2025Filatova E.N., Sakharnov N.A., Suslov N.A., Popkova M.I., Utkin O.V.Филатова Е.Н., Сахарнов Н.А., Суслов Н.А., Попкова М.И., Уткин О.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17827

Human herpes virus 6B (HHV6B) is a ubiquitous causative agent of mononucleosis-like syndrome (MLS) and other diseases. The diversity of HHV6B infection may be due to virus genetic polymorphism. Molecular genetic diversity of circulating HHV6B, as well as its impact on the clinical and laboratory features of HHV6B infection have not been studied. The aim of the work was to study the intraspecific diversity of HHV6B circulating among children in Nizhny Novgorod (Russia) region, and to investigate its effect on MLS clinical and laboratory features. Blood leukocytes and saliva DNA samples from healthy children and children with HHV6B infection were analyzed for HHV6B DNA detection. Original intraspecific HHV6B classification based on detecting signature nucleotide substitutions in the sequence of the U90 gene fragment, was used for virus typing. A relationship between HHV6B genovariant and clinical/laboratory MLS characteristics was studied using multivariate statistical methods. Circulation of four HHV6B genovariants was shown among children in Nizhny Novgorod region: HHV6B/GV2e, HHV6B/GV2b (dominant genovariants), HHV6B/GV1a and HHV6B/GV2a (minor genovariants). Children with MLS infected with HHV6B/GV2e genovariant were more likely to have laboratory signs of cytolysis and increased peripheral blood lymphocyte count. Children with MLS infected with the HHV6B/GV2b genovariant were more likely to have higher mature neutrophil level. An increase of HHV6B viral load in leukocytes was accompanied by aggravated intoxication symptoms. Co-infection with the Epstein–Barr virus (EBV) led to more severe symptoms of acute tonsillitis, hepatosplenomegaly, and lymphadenopathy. Patients with EBV were more likely to have higher ALAT and lymphocyte level along with decreased mature neutrophil count. In children with MLS, EBV coinfection caused smaller HHV6B viral load in blood leukocytes (in children with HHV6B DNA 10 or more copies/105 cells) and lower HHV6B DNA detection frequency in saliva (in children with HHV6B DNA less than 10 copies/105 leukocytes). The results show the influence of genetic HHV6B polymorphism upon the clinical and laboratory features of MLS in children, and also demonstrate that HHV6B/GV2e and EBV cause similar disease symptoms.

Вирус герпеса человека 6В (ВГЧ6В) — убиквитарно распространенный возбудитель мононуклеозоподобного синдрома (МПС), а также других заболеваний различной тяжести. Разнообразие форм ВГЧ6В-инфекции может быть обусловлено генетическим полиморфизмом вируса. Вопрос молекулярно-генетического разнообразия циркулирующих вариантов ВГЧ6В, а также его влияния на клинико-лабораторное течение ВГЧ6В-инфекции не изучен. Целью работы стало изучение внутривидового разнообразия ВГЧ6В, циркулирующего среди детей Нижегородского региона, и его влияния на клинико-лабораторное течение МПС. Материалы и методы. Образцы ДНК лейкоцитов крови и слюны здоровых детей, а также детей с ВГЧ6В-инфекцией исследовали на наличие ДНК ВГЧ6В. Типирование вируса осуществляли с использованием авторской внутривидовой классификации ВГЧ6В на основании наличия сигнатурных нуклеотидных замен в последовательности фрагмента гена U90. Связь геноварианта ВГЧ6В с клиническими и лабораторными характеристиками МПС оценивали с использованием многомерных и одномерных методов статистики. Результаты. На территории Нижегородского региона среди детей показана циркуляция четырех геновариантов ВГЧ6В: ВГЧ6В/GV2e, ВГЧ6В/GV2b (доминирующие геноварианты), ВГЧ6В/GV1a и ВГЧ6В/GV2a (минорные геноварианты). У детей с МПС, инфицированных геновариантом ВГЧ6В/GV2e, чаще наблюдали лабораторные признаки цитолиза, а также повышение содержания лимфоцитов в крови. У детей с МПС, инфицированных геновариантом ВГЧ6В/GV2b, чаще фиксировали увеличение содержания зрелых нейтрофилов. Повышение содержания ДНК ВГЧ6В в лейкоцитах крови сопровождалось усилением симптомов интоксикации. Коинфицирование вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) приводило к усилению симптомов острого тонзиллита, гепатоспленомегалии и лимфаденопатии. У пациентов с ВЭБ-коинфекцией с большей частотой наблюдалось повышение содержания АЛАТ и лимфоцитов крови на фоне снижения содержания зрелых нейтрофилов. У детей с МПС ВЭБ-коинфекция обуславливала снижение вирусной нагрузки ВГЧ6В в лейкоцитах крови (при содержании ДНК ВГЧ6В 10 и более копий/105 клеток) и снижение частоты выявления ДНК ВГЧ6В в слюне (при содержании ДНК ВГЧ6В менее 10 копий/105 лейкоцитов). Полученные результаты свидетельствуют о влиянии генетического полиморфизма ВГЧ6В на клинико-лабораторные характеристики МПС, а также демонстрируют схожий характер симптомов заболевания, обусловленных как геновариантом ВГЧ6В/GV2e, так и ВЭБ.

HHV6Bmolecular genetic diversitygenovariantmononucleosis-like syndromeinfectious mononucleosisclinical symptomslaboratory parametersВГЧ6Вмолекулярно-генетическое разнообразиегеновариантмононуклеозоподобный синдроминфекционный мононуклеозклинические симптомылабораторные показателиФедеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека\Демина О.И., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Тетова В.Б., Учаева О.Н. Инфекционный мононуклеоз у детей: клинико-лабораторная характеристика в зависимости от этиологии и фазы инфекционного процесса // Инфекционные болезни. 2020. Т. 18, № 3. С. 62–72. [Demina O.I., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tetova V.B., Uchaeva O.N. Infectious mononucleosis in children: clinical and laboratory characteristics depending on the disease etiology and phase of infection. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2020, vol. 18, no. 3, pp. 62–72. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2020-3-62-72Крамарь Л.В., Карпухина О.А. Оценка показателей общего анализа крови у детей при инфекционном мононуклеозе различной этиологии // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 6. [Kramary L.V., Karpuhina O.A. Evaluation of general blood test parameters in children with infectious mononucleosis of various etiologies. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education, 2012, no. 6. (In Russ.)] URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7904Лысенкова М.Ю., Мелехина Е.В., Каражас Н.В., Свитич О.А., Веселовский П.А., Рыбалкина Т.Н., Бошьян Р.Е., Косенчук В.В., Музыка А.Д., Горелов А.В., Усенко Д.В., Иванова М.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности ВГЧ-6А- и ВГЧ-6В-инфекции у детей г. Москвы // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № 1. С. 11–16. [Lysenkova M.Yu., Melekhina E.V., Karazhas N.V., Svitich O.A., Veselovsky P.A., Rybalkina T.N., Boshyan R.E., Kosenchuk V.V., Muzyka A.D., Gorelov A.V., Usenko D.V., Ivanova M.Yu. The clinical and epidemiological features of HHV-6A and HHV-6B infections in children of Moscow. Detskie infektsii = Children Infections, 2019, vol. 18, no. 1, pp. 11–16. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2019- 18-1-11-16Попкова М.И., Уткин О.В., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Филатова Е.Н., Кулова Е.А. Методические подходы к дифференциальной детекции ВЭБ-1/ВЭБ-2 и ВГЧ-6A/ВГЧ-6B в слюне // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 3. C. 461–474. [Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Filatova E.N., Kulova E.A. Methodological approaches to differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/ HHV6B in saliva. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 3, pp. 461–474. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MAT-1807Попкова М.И., Уткин О.В., Брызгалова Д.А. Сравнительная характеристика бета-герпесвирусов человека 6А и 6В. Современный взгляд на проблему // Журнал инфектологии. 2021. Т. 13, № 3. С. 5–18. [Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A. Comparative characteristics of human betaherpesviruses 6A and 6B. A modern view on the problem. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2021, vol. 13, no. 3, pp. 5–18. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2021-13-3-5-18Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Кулова Е.А. Методические основы дифференциальной детекции ВЭБ1/ВЭБ2 и ВГЧ6A/ВГЧ6B // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 6. C. 1057–1066. [Popkova M.I., Utkin O.V., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Kulova E.A. Methodological basics for differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/HHV6B. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no. 6, pp. 1057–1066. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MBF-1661Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Филатова Е.Н., Брызгалова Д.А., Сахарнов Н.А. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна–Барр 1-го типа, у госпитализированных детей // Журнал инфектологии. 2023. Т. 15, № 1. С. 36–47. [Popkova M.I., Utkin O.V., Soboleva E.A., Filatova E.N., Bryzgalova D.A., Sakharnov N.A. The clinical and laboratory characteristics of infectious mononucleosis caused by the Epstein–Barr virus type 1 in hospitalized children. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2023, vol. 15, no. 1, pp. 36–47. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2023-15-1-36-47Тян Н.С., Бабаченко И.В., Голева О.В., Орлова Е.Д., Безверхая Н.С., Калинин Р.С., Цай В.В., Пинковская Е.В., Крылов А.В., Кусакин А.В., Эйсмонт Ю.А., Мукомолова А.Л., Базиян Е.В. Клинико-лабораторные и вирусологические особенности инфекционного мононуклеоза ВЭБ- и ВГЧ-6-этиологии у детей // Детские инфекции. 2023. Т. 22, № 4. С. 34–38. [Tian N.S., Babachenko I.V., Goleva O.V., Orlova E.D., Bezverkhaya N.S., Kalinin R.S., Tsay V.V., Pinkovskaya E.V., Krylov A.V., Kusakin A.V., Eismont Y.A., Mukomolova A.L., Baziian E.V. Clinical, laboratory and virological aspects in infectious mononucleosis of EBV- and HHV-6 etiology in children. Detskie infektsii = Children Infections, 2023, vol. 22, no. 4, pp. 34–38. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2023-22-4-34-38Харченко Ю.П., Зарецкая А.В., Брошков, М.М. Особенности течения инфекционного мононуклеоза различной этиологии у детей // Медицинские новости Грузии. 2019. № 287. С. 51–56. [Kharchenko Yu., Zaretska A., Broshkov M. The features of the course of infectious mononukleosis of different etiology in children. Meditsinskie novosti Gruzii = Georgian Medical News, 2019, no. 287, pp. 51–56. (In Russ.)]Ярославцева Н.Г., Тихомиров Д.С., Романова Т.Ю., Игнатова Е.Н., Туполева Т.А., Филатов Ф.П., Гапонова Г.В. Лабораторная диагностика активной и латентной инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа, у пациентов с заболеваниями системы крови // Вопросы вирусологии. 2018. Т. 63, № 2. С. 84–90. [Yaroslavtseva N.G., Tikhomirov D.S., Romanova T.Y., Ignatova E.N., Tupoleva T.A., Filatov F.P., Gaponova T.V. Laboratory diagnostics of active and latent HHV 6-infection in patients with hematological malignancies. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2018, vol. 63, no. 2, pp. 84–90. (In Russ.)] doi: 10.18821/0507-4088-2018-63-2-84-90Achour A., Malet I., Le Gal F., Dehee A., Gautheret-Dejean A., Bonnafous P., Agut H. Variability of gB and gH genes of human herpesvirus-6 among clinical specimens. J. Med. Virol., 2008, vol. 80, no. 7, pp. 1211–1221. doi: 10.1002/jmv.21205Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Update on infections with human herpesviruses 6A, 6B, and 7. Med. Mal. Infect., 2017, vol. 47, no. 2, pp. 83–91. doi: 10.1016/j.medmal.2016.09.004Casco A., Johannsen E. EBV reactivation from latency is a degrading experience for the host. Viruses, 2023, vol. 15, no. 3: 726. doi: 10.3390/v15030726Dewin D.R., Catusse J., Gompels U.A. Identification and characterization of U83A viral chemokine, a broad and potent beta-chemokine agonist for human CCRs with unique selectivity and inhibition by spliced isoform. J. Immunol., 2006, vol. 176, no. 1, pp. 544–556. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.544Forni D., Cagliani R., Clerici M., Pozzoli U., Sironi M. Evolutionary analysis of exogenous and integrated HHV-6A/HHV-6B populations. Virus Evol., 2020, vol. 6, no. 1: veaa035. doi: 10.1093/ve/veaa035Jaworska J., Gravel A., Flamand L. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, vol. 107, no. 18, pp. 8369–8374. doi: 10.1073/pnas.0909951107Kawamura Y., Yoshikawa T. Disease burden of primary HHV-6B infection in immunocompetent children. Curr. Clin. Micro. Rpt., 2024, vol. 11, pp. 12–17. doi: 10.1007/s40588-024-00215-yMiranda J.L. Single-cell transcriptomics of Epstein–Barr virus and Human herpesvirus 6 coinfection. Microbiol. Resour. Announc., 2023, vol. 12, no. 7: e0034223. doi: 10.1128/mra.00342-23Morfopoulou S., Buddle S., Torres Montaguth O.E., Atkinson L., Guerra-Assunção J.A., Moradi Marjaneh M., Zennezini Chiozzi R., Storey N., Campos L., Hutchinson J.C., Counsell J.R., Pollara G., Roy S., Venturini C., Antinao Diaz J.F., Siam A., Tappouni L.J., Asgarian Z., Ng J., Hanlon K.S., Lennon A., McArdle A., Czap A., Rosenheim J., Andrade C., Anderson G., Lee J.C.D., Williams R., Williams C.A., Tutill H., Bayzid N., Martin Bernal L.M., Macpherson H., Montgomery K.-A., Moore C., Templeton K., Neill C., Holden M., Gunson R., Shepherd S.J., Shah P., Cooray S., Voice M., Steele M., Fink C., Whittaker T.E., Santilli G., Gissen P., Kaufer B.B., Reich J., Andreani J., Simmonds P., Alrabiah D.K., Castellano S., Chikowore P., Odam M., Rampling T., Houlihan C., Hoschler K., Talts T., Celma C., Gonzalez S., Gallagher E., Simmons R., Watson C., Mandal S., Zambon M., Chand M., Hatcher J., De S., Baillie K., Semple M.G., DIAMONDS Consortium, PERFORM Consortium, ISARIC 4C Investigators, Martin J., Ushiro-Lumb I., Noursadeghi M., Deheragoda M., Hadzic N., Grammatikopoulos T., Brown, R., Kelgeri, C., Thalassinos, K., Waddington, S.N., Jacques, T.S., Thomson, E., Levin, M., Brown J.R., Breuer J. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature, 2023, vol. 617, pp. 564–573. doi: 10.1038/s41586-023-06003-wMurata T., Sugimoto A., Inagaki T., Yanagi Y., Watanabe T., Sato Y., Kimura H. Molecular basis of Epstein–Barr virus latency establishment and lytic reactivation. Viruses, 2021, vol. 13, no. 12: 2344. doi: 10.3390/v13122344Naughton P., Healy M., Enright F., Lucey B. Infectious mononucleosis: diagnosis and clinical interpretation. Br. J. Biomed. Sci., 2021, vol. 78, no. 3, pp. 107–116. doi: 10.1080/09674845.2021.1903683Naumenko V., Turk M., Jenne C.N., Kim S.-J. Neutrophils in viral infection. Cell. Tissue. Res., 2018, vol. 371, pp. 505–516. doi: 10.1007/s00441-017-2763-0Nishimura M., Novita B.D., Kato T., Handayani Tjan L., Wang B., Wakata A., Lystia Poetranto A., Kawabata A., Tang H., Aoshi T., Mori Y. Structural basis for the interaction of human herpesvirus 6B tetrameric glycoprotein complex with the cellular receptor, human CD134. PLoS Pathog., 2020, vol. 16, no. 7: e1008648. doi: 10.1371/journal.ppat.1008648Yurlov K.I., Masalova O.V., Kisteneva L.B., Khlopova I.N., Samokhvalov E.I., Malinovskaya V.V., Parfyonov V.V., Shuvalov A.N., Kushch A.A. Human herpesviruses increase the severity of hepatitis. Biology (Basel.), 2021, vol. 10, no. 6: 483. doi: 10.3390/biology10060483