Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1780810.15789/2220-7619-IBE-17808ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleInterplay between endometrial microbiota and antimicrobial peptides in women with different infertility formsВзаимодействие микробиоты эндометрия с антимикробными пептидами у женщин с разными формами бесплодияShalepoKira V.ШалепоКира Валентиновна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.б.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

2474151@mail.ruStorozhevaK. V.СторожеваК. В.
Russian Federation

PhD Student

аспирант

2474151@mail.ruKrysanovaA. A.КрысановаА. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.м.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

2474151@mail.ruBudilovskayaO. V.БудиловскаяО. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.м.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

2474151@mail.ruKhusnutdinovaT. A.ХуснутдиноваТ. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Experimental Microbiology Group

к.м.н., старший научный сотрудник группы экспериментальной микробиологии

2474151@mail.ruKopylovaA. A.КопыловаА. А.
Russian Federation

PhD Student

аспирант

2474151@mail.ruTapilskayaN. I.ТапильскаяН. И.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Leading Researcher, Reproduction Department

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела репродукции

2474151@mail.ruSavichevaA. M.СавичеваА. М.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Department of Medical Microbiology

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, зав. отделом медицинской микробиологии

2474151@mail.ruBespalovaO. N.БеспаловаО. Н.
Russian Federation

DSc (Medicine), Deputy Director for Scientific Work

д.м.н., зам. директора по научной работе

2474151@mail.ruThe Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. OttФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. ОттаD.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology", St. PetersburgНИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», г. Санкт-Петербург251120243004202515146560511202420112024Copyright ©; 2025, Shalepo K.V., Storozheva K.V., Krysanova A.A., Budilovskaya O.V., Khusnutdinova T.A., Kopylova A.A., Tapilskaya N.I., Savicheva A.M., Bespalova O.N.Copyright ©; 2025, Шалепо К.В., Сторожева К.В., Крысанова А.А., Будиловская О.В., Хуснутдинова Т.А., Копылова А.А., Тапильская Н.И., Савичева А.М., Беспалова О.Н.2025Shalepo K.V., Storozheva K.V., Krysanova A.A., Budilovskaya O.V., Khusnutdinova T.A., Kopylova A.A., Tapilskaya N.I., Savicheva A.M., Bespalova O.N.Шалепо К.В., Сторожева К.В., Крысанова А.А., Будиловская О.В., Хуснутдинова Т.А., Копылова А.А., Тапильская Н.И., Савичева А.М., Беспалова О.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17808

Introduction. Antimicrobial peptides able to induce immune disorders and inflammation in the uterine cavity are tightly bound to microbial composition of the upper and lower reproductive tract. An interplay between uterine microbiota and innate and adaptive immune system is crucial for maintaining a balanced environment for embryo implantation processes. Objective: to evaluate an interplay between endometrial microbiota and antimicrobial peptides in women with different infertility forms. Materials and methods. A total of 181 reproductive age women were examined. Group I included 165 women with infertility of various origins, Group II included 16 oocyte donors. Group I was divided into three subgroups (IA — adhesions in the uterine cavity, IB — endometrial polyps, IB — other infertility forms). The endometrial microbiota was studied using quantitative real-time PCR (Femoflor 16, DNA-technology, Moscow). Defensin (DEFa1), fibroblast growth factor 2 (FGF2), transforming growth factor Beta1 (TGF-β1) in the endometrium were determined using ELISA (Cloud-Clone Corporation, Wuhan, China). Results. Lactobacilli were most frequently detected in the endometrium. Atopobium vaginae, Enterobacteriaceae, Lachnobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp. were also found in main group, but not in comparison group. All patients in group I, regardless of the infertility form, had significantly increased DEFa1 (p < 0.01) level compared to group II. High concentrations of DEFa1 were also found when Atopobium vaginae was detected in the uterine cavity of women with any infertility form (p < 0.001). Conclusion. The endometrial microbiota and related immune changes are closely interconnected. Infertility increases the concentration of defensins (DEFa1) in the uterine cavity, leading to disturbed processes of embryo implantation, whereas the presence of microorganisms primarily Atopobium vaginae, aggravates such alterations.

Введение. Антимикробные пептиды, которые могут приводить к иммунным нарушениям и развитию воспаления в полости матки, находятся в тесном взаимодействии с микробным составом верхних и нижних репродуктивных путей. Взаимосвязь микробиоты полости матки и врожденной и адаптивной иммунной системы играет важную роль в поддержании сбалансированной среды для процессов имплантации эмбриона. Цель — оценка взаимодействия микробиоты эндометрия с антимикробными пептидами у женщин с разными формами бесплодия. Материалы и методы. Обследована 181 женщина репродуктивного возраста. I группу составили 165 женщин с бесплодием разного генеза, II группу 16 доноров ооцитов. В I группе выделены три подгруппы (IА — синехии в полости матки, IБ — полипы эндометрия, IВ — прочие формы бесплодия). Микробиоту эндометрия исследовали методом количественной ПЦР в реальном времени (Фемофлор 16, ДНК-технология, Москва). Дефензин (DEFa1), фактор роста фибробластов 2 (FGF2), трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) в эндометрии определяли методом ИФА (Cloud-Clone Corporation, Ухань, КНР). Результаты. В эндометрии наиболее часто выявлялись лактобациллы. В основной группе выявлены также Atopobium vaginae, Enterobacteriaceae, Lachnobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp., а в группе сравнения эти микроорганизмы не выявлялись. У всех пациенток I группы, независимо от формы бесплодия, по сравнению со II группой были статистически значимо повышены DEFa1 (р < 0,01). Высокие концентрации DEFa1 также были обнаружены при выявлении Atopobium vaginae в полости матки у женщин с любыми формами бесплодия (р < 0,001). Заключение. Микробиота эндометрия и происходящие в нем иммунные изменения тесно взаимосвязаны. При бесплодии в полости матки повышается концентрация дефензинов (DEFa1), приводящая к нарушениям процессов имплантации эмбриона, а наличие микроорганизмов, особенно Atopobium vaginae, усугубляет эти нарушения.

defensinsendometriumcytokinestransforming growth factorinfertilitymicrobiotaдефензиныэндометрийцитокинытрансформирующий фактор ростабесплодиемикробиотаФНИ № 1021062512052-5-3.2.2Савина В.А., Исакова Э.В., Корсак В.С. Роль факторов роста в терапевтическом эффекте, вызываемом в эндометрии действием плазмы, обогащенной тромбоцитами (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 5. С. 91–98. [Savina V.A., Isakova E.V., Korsak V.S. The role of growth factors in the therapeutic effect of platelet-rich plasma on the endometrium (review) Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction, 2020, vol. 26, no. 5, pp. 91–98. (In Russ.)] doi: 10.17116/ repro20202605191Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm. Front. Immunol., 2019, no. 10: 2387. doi: 10.3389/fimmu.2019.02387Alves A.R., Dias M.F., Silvestre M. Endometrial fluid biomarkers and their potential as predictors of successful embryo implantation. Biomedicine (Taipei). 2023, vol. 13, no. 3, pp. 1–8. doi: 10.37796/2211-8039.1413Borgdorff H., Gautam R., Armstrong S.D., Xia D., Ndayisaba G.F., van Teijlingen N.H., Geijtenbeek T.B., Wastling J.M., van de Wijgert J.H. Cervicovaginal microbiome dysbiosis is associated with proteome changes related to alterations of the cervicovaginal mucosal barrier. Mucosal. Immunol., 2016, vol. 9, pp. 621–633. doi: 10.1038/mi.2015.86Chen P., Chen P., Guo Y., Fang C., Li T. Interaction Between chronic endometritis caused endometrial microbiota disorder and endometrial immune environment change in recurrent implantation failure. Front. Immunol., 2021, no. 12: 748447. doi: 10.3389/fimmu.2021.748447Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U., Marrocchella S., Greco P., Resta L. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod., 2015, vol. 30, pp. 323–330. doi: 10.1093/humrep/deu292Gao X., Louwers Y.V., Laven J.S.E., Schoenmakers S. Clinical relevance of vaginal and endometrial microbiome investigation in women with repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss. Int. J. Mol. Sci., 2024, vol. 25, no. 1: 622. doi: 10.3390/ijms25010622Hur C., Rehmer J., Flyckt R., Falcone T. Uterine factor infertility: a clinical review. Clin. Obstet. Gynecol., 2019, vol. 62, no. 2, pp. 257–270. doi: 10.1097/GRF.0000000000000448Koedooder R., Mackens S., Budding A., Fares D., Blockeel C., Laven J., Schoenmakers S. Identification and evaluation of the microbiome in the female and male reproductive tracts. Hum. Reprod. Update. 2019, vol. 25, pp. 298–325. doi: 10.1093/humupd/dmy048Lebedeva O.P., Popov V.N., Syromyatnikov M.Y., Starkova N.N., Maslov A.Y., Kozarenko O.N., Gryaznova M.V. Female reproductive tract microbiome and early miscarriages. Apmis. 2023, vol. 131, pp. 61–76. doi: 10.1111/apm.13288Lingasamy P., Modhukur V., Mändar R., Salumets A. Exploring immunome and microbiome interplay in reproductive health: current knowledge, challenges, and novel diagnostic tools. Semin. Reprod. Med., 2023, vol. 41, no. 5, pp. 172–189. doi: 10.1055/s-0043-1778017Liu Y., Ko E.Y., Wong K.K., Chen X., Cheung W.C., Law T.S., Chung J.P., Tsui S.K., Li T.C., Chim S.S. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometritis as diagnosed using a quantitative and reference range-based method. Fertil. Steril., 2019, vol. 112, pp. 707–717.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.05.015Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J., Alonso R., Alamá P., Remohí J., Pellicer A., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol., 2016, 215, 684–703. doi: 10.1016/j.ajog.2016.09.075Moreno I., Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility. Fertil. Steril., 2018, vol. 110, pp. 337–343. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.041Mrozikiewicz A.E., Ożarowski M., Jędrzejczak P. Biomolecular markers of recurrent implantation failure-a review. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 22, no. 18: 10082. doi: 10.3390/ijms221810082Muraoka A., Suzuki M., Hamaguchi T., Watanabe S., Iijima K., Murofushi Y., Shinjo K., Osuka S., Hariyama Y., Ito M., Ohno K., Kiyono T., Kyo S., Iwase A., Kikkawa F., Kajiyama H., Kondo Y. Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts. Sci. Transl. Med., 2023, vol. 15, no. 700: eadd1531. doi: 10.1126/scitranslmed.add1531Noda-Nicolau N.M., Silva M.C., Bento G.F.C., Ferreira J.S.B., Novak J., Morales J.A.P., Tronco J.A., Bolpetti A.N., Pinto G.V.S., Polettini J., Marconi C., Silva M.G.D. Cervicovaginal levels of human beta defensins during bacterial vaginosis. PLoS One, 2021, vol. 16, no. 12: e0260753. doi: 10.1371/journal.pone.0260753Peterson J., Garges S., Giovanni M., McInnes P., Wang L., Schloss J.A., Bonazzi V., McEwen J.E., Wetterstrand K.A., Deal C., Baker C.C., Di Francesco V., Howcroft T.K., Karp R.W., Lunsford R.D., Wellington C.R., Belachew T., Wright M., Giblin C., David H., Mills M., Salomon R., Mullins C., Akolkar B., Begg L., Davis C., Grandison L., Humble M., Khalsa J., Little A.R., Peavy H., Pontzer C., Portnoy M., Sayre M.H., Starke-Reed P., Zakhari S., Read J., Watson B., Guyer M., NIH HMP Working Group. The NIH human microbiome project. Genome Res., 2009, vol. 19, no. 12, pp. 2317–2323. doi: 10.1101/gr.096651.109Punzón-Jiménez P., Labarta E. The impact of the female genital tract microbiome in women health and reproduction: a review. J. Assist. Reprod. Genet., 2021, vol. 38, pp. 1–23. doi: 10.1007/s10815-021-02247-5Robertson S.A., Moldenhauer L.M., Green E.S., Care A.S., Hull M.L. Immune determinants of endometrial receptivity: a biological perspective. Fertil. Steril., 2022, vol. 117, no. 6, pp. 1107–1120. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.04.023Shi Y., Yamada H., Sasagawa Y., Tanimura K., Deguchi M. Uterine endometrium microbiota and pregnancy outcome in women with recurrent pregnancy loss. J. Reprod. Immunol., 2022, no. 152: 103653. doi: 10.1016/j.jri.2022.103653Schoenmakers S., Laven J. The vaginal microbiome as a tool to predict IVF success. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2020, vol. 32, no. 3, pp. 169–178. doi: 10.1097/GCO.0000000000000626Tapilskaya N.I., Savicheva A.M., Shalepo K.V., Budilovskaya O.V., Gzgzyan A.M., Bespalova O.N., Khusnutdinova T.A., Krysanova A.A., Obedkova K.V., Safarian G.K. Local immune biomarker expression depending on the uterine microbiota in patients with idiopathic infertility. Int. J. Mol. Sci., 2023, vol. 24, no. 8: 7572. doi: 10.3390/ijms24087572Vitale S.G., Ferrari F., Ciebiera M., Zgliczyńska M., Rapisarda A.M.C., Vecchio G.M., Pino A., Angelico G., Knafel A., Riemma G., De Franciscis P., Cianci S. The role of genital tract microbiome in fertility: a systematic review. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 23, no. 1: 180. doi: 10.3390/ijms23010180Zhai Y.J., Feng Y., Ma X., Ma F. Defensins: defenders of human reproductive health. Hum. Reprod. Update, 2023, vol. 29, no. 1, pp. 126–154. doi: 10.1093/humupd/dmac032Zou Y., Liu X., Chen P., Wang Y., Li W., Huang R. The endometrial microbiota profile influenced pregnancy outcomes in patients with repeated implantation failure: a retrospective study. J. Reprod. Immunol., 2023, no. 155: 103782. doi: 10.1016/j.jri.2022.103782