Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1774410.15789/2220-7619-CCR-16721SHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationThe role of сhemokine CX3CL1/Fractalkine in chronic viral hepatitis BРоль хемокина CX3CL1/Fractalkine при хроническом вирусном гепатите BArsentievaNatalia A.АрсентьеваНаталья Александровна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

arsentieva_n.a@bk.ruBatsunovO. K.БацуновО. К.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии, старший лаборант кафедры иммунологии

arsentieva_n.a@bk.ruLiubimovaN. E.ЛюбимоваН. Е.
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

arsentieva_n.a@bk.ruBasinaV. V.БасинаВ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Assistant of the Department

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

arsentieva_n.a@bk.ruEsaulenkoE. V.ЭсауленкоЕ. В.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Head of the Viral Hepatitis Laboratory, Head of the Department of Infectious Diseases Adults and Epidemiology

доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией вирусных гепатитов, зав. кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

arsentieva_n.a@bk.ruTotolianA. A.ТотолянА. А.
Russian Federation

RAS Full Member, DSc (Medicine), Professor, Director, Head of the Department of Immunology

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор, зав. кафедрой иммунологии

arsentieva_n.a@bk.ruSt. Petersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени ПастераPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет280720241436096142607202426072024Copyright ©; 2024, Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Liubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.Copyright ©; 2024, Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Любимова Н.Е., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А.2024Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Liubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Любимова Н.Е., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17744

Hepatitis B is an infectious disease resulting from infection with the hepatitis B virus. Chronic hepatitis B (CHB) is characterized by prolonged inflammation in the liver, the development of fibrosis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Factors of the immune system play a critical role in the pathogenesis of CHB. Thanks to chemokines, immune cells migrate to the site of inflammation to implement their effector functions. The CX3CL1/Fractalkine chemokine is the only member of the CX3C family of chemokines with unique structural and functional properties. Its receptor CX3CR1 is expressed mainly on the surface of cytotoxic effector lymphocytes such as NK cells, TNK and cytotoxic T lymphocytes. The purpose of our study was to analyze the content of CX3CL1/Fractalkine in the blood plasma of patients with CHB and the analysis of this chemokine with liver fibrosis. The concentration of CX3CL1/Fractalkine was determined in the blood plasma of patients with CHB using a multiplex assay based on xMAP technology. Blood plasma from patients with chronic viral hepatitis C (CHC) and autoimmune liver diseases (AILD) was used as a comparison group. The control group consisted of healthy individuals. For statistical analysis of data, nonparametric statistics methods were used: Kruskal–Wallis test, Spearman correlation coefficient ROC-analysis. It was shown a reduced level of CX3CL1/Fractalkine in patients with CHB compared with the control group (p = 0.0003) and with the comparison groups of CHC (p < 0.0001) and AILD (p = 0.0005). A reduced concentration of CX3CL1/Fractalkine was shown in the blood plasma of CHB patients with initial fibrosis (p = 0.0092) and severe fibrosis/cirrhosis (p = 0.0009), while in patients with severe fibrosis/cirrhosis, a significantly reduced level of this chemokine was established compared with the initial degree of liver fibrosis (p = 0.0081). Correlation analysis revealed a highly significant inverse relationship between the severity of liver fibrosis and the content of CX3CL1/Fractalkine in the blood plasma of patients with CHB (Spearman r = –0.33; p = 0.02). Thus, the chemokine CX3CL1/Fractalkine is included in the immunopathogenesis of CHB; its reduced content is characteristic only of CHB and does not change in other chronic liver diseases. It is involved in the processes of liver fibrosis during infection with the hepatitis B virus. The concentration of the chemokine CX3CL1/Fractalkine depends on the stage of liver fibrosis in CHB, and a decrease in the level of CX3CL1/Fractalkine in the blood plasma can serve as a negative factor in the development of CHB.

Гепатит В – инфекционное заболевание, возникающее в следствие инфицирования вирусом гепатита В. Для хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) характерно длительное воспаление в печени, развитие фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В патогенезе ХВГВ важнейшую роль играют факторы иммунной системы. Благодаря хемокинам, иммунные клетки мигрируют в очаг воспаления для реализации своих эффекторных функций. Хемокин CX3CL1/Fractalkine — единственный представитель семейства CX3C хемокинов с уникальными структурными и функциональными свойствами. Его рецептор CX3CR1 экспрессируется в основном на поверхности цитотоксических эффекторных лимфоцитов, таких как NK-клетки, TNK и цитотоксические Т-лимфоциты. Целью нашего исследования стал анализ содержания CX3CL1/Fractalkine в плазме крови больных ХВГВ и связи этого хемокина с фиброзом печени. Концентрацию CX3CL1/Fractalkine определяли в плазме крови пациентов с ХВГВ методом мультиплексного анализа, основанного на xMAP-технологии. В качестве группы сравнения использовали плазму крови пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) и аутоиммунными заболеваниями печени (АИЗП). Контрольную группу составили условно здоровые лица. Для статистического анализа применяли методы непараметричес кой статистики: критерий Краскела–Уоллиса, коэффициент корреляции Спирмена и ROC-анализ. В результате исследования у больных ХВГВ обнаружен сниженный уровень CX3CL1/Fractalkine по сравнению с контрольной группой (р = 0,0003) и с группами сравнения ХВГС (р < 0,0001) и АИЗП (р = 0,0005). Показана сниженная концентрация CX3CL1/Fractalkine в плазме крови больных ХВГВ с начальной степенью фиброза (р = 0,0092) и тяжелым фиброзом/циррозом (р = 0,0009), при этом у больных с тяжелым фиброзом/циррозом установлен достоверно сниженный уровень этого хемокина по сравнению с начальной степенью фиброза печени (p = 0,0081). Корреляционный анализ выявил обратную связь высокой степени значимости между тяжестью фиброза печени и содержанием CX3CL1/Fractalkine в плазме крови больных ХВГВ (Spearman r = –0,33; р = 0,02). Таким образом, хемокин CX3CL1/Fractalkine вовлечен в иммунопатогенез ХВГВ, его сниженное содержание характерно только для ХВГВ и не изменяется при других хронических заболевания печени. Он участвует в процессах фиброзирования печени при инфицировании вирусом гепатита В, концентрация хемокина CX3CL1/Fractalkine зависит от стадии фиброза печени при ХВГВ и сниженный уровень CX3CL1/Fractalkine в плазме крови может служить неблагоприятным фактором развития ХВГВ.

chronic viral hepatitis BchemokinesCX3CL1/Fractalkineliver fibrosisliver cirrhosisimmunopathogenesisхронический вирусный гепатит ВхемокиныCX3CL1/Fractalkineфиброз печеницирроз печенииммунопатогенезБацунов О.К., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Эсауленко Е.В., Семенов А.В., Тотолян Арег А. Содержание некоторых цитокинов и хемокинов в крови пациентов с хроническим гепатитом В на ранних стадиях фиброза печени // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22, № 2. С. 291–300. [Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Esaulenko E.V., Semenov A.V., Totolyan A.A. Content of certain cytokines and chemokines in blood ofpatients with chronic hepatitis B in the early stages of liver fibrosis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2020, vol. 22, no. 2, pp. 291–300. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-COC-1964Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-bСеменов А.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Тюленев С.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Роль цитокинов и хемокинов в лабораторной диагностике хронического вирусного гепатита С // Клиническая лабораторная диагностика. 2015. T. 60, № 8. С. 45–51. [Semenov A.V., Arsentieva N.A., Lubimova N.E., Tulienev S.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A. The role of cytokines and сhemokines in laboratory diagnostic of chronic viral hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2015, vol. 60, no. 8, pp. 45–51. (In Russ.)]Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов А.В. Инфекционная гепатология. М.: ГЭОТАР-Мед, 2014. 627 с. [Uchaikin V.F., Cherednichenko T.V., Smirnov A.V. Infectious hepatology. Мoscow: GEOTAR-Med, 2014. 627 p. (In Russ.)]Capone F., Costantini S., Guerriero E., Calemma R., Napolitano M., Scala S., Izzo F., Castello G. Serum cytokine levels in patients with hepatocellular carcinoma. Eur. Cytokine Netw., 2010, vol. 21, no. 2, pp. 99–10⁴. doi: 10.1684/ecn.2010.0192Chen X., Qian Y., Yan F., Tu J., Yang X., Xing Y., Chen Z. 5’-triphosphate-siRNA activates RIG-I-dependent type I interferon production and enhances inhibition of hepatitis B virus replication in HepG2.2.15 cells. Eur. J. Pharmacol., 2013, vol. 721, no. 1-3, pp. 86–95. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.09.050.Hassanshahi G., Jafarzadeh A., James Dickson A. Expression of stromal derived factor alpha (SDF-1 alpha) by primary hepatocytes following isolation and heat shock stimulation. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2008, vol. 7, no. 2, pp. 61–68.Jegaskanda S., Ahn S.H., Skinner N., Thompson A.J., Ngyuen T., Holmes J., De Rose R., Navis M., Winnall W.R., Kramski M., Bernardi G., Bayliss J., Colledge D., Sozzi V., Visvanathan K., Locarnini S.A., Kent S.J., Revill P.A. Downregulation of interleukin-18-mediated cell signaling and interferon gamma expression by the hepatitis B virus e antigen. J. Virol., 2014, vol. 88, no. 18, pp. 10⁴12–10⁴20. doi: 10.1128/JVI.00111-14Jones B.A., Beamer M., Ahmed S. Fractalkine/CX3CL1: a potential new target for inflammatory diseases. Mol. Interv., 2010, vol. 10, no. 5, pp. 263–270. doi: 10.1124/mi.10.5.3Kakimi K., Guidotti L.G., Koezuka Y., Chisari F.V. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J. Exp. Med., 2000, vol. 192, no. 7, pp. 921–930. doi: 10.10⁸4/jem.192.7.921Kondo Y., Kimura O., Tanaka Y., Ninomiya M., Iwata T., Kogure T., Inoue J., Sugiyama M., Morosawa T., Fujisaka Y., Shimosegawa T. Differential Expression of CX3CL1 in Hepatitis B Virus-Replicating Hepatoma Cells Can Affect the Migration Activity of CX3CR1+ Immune Cells. J. Virol., 2015, vol. 89, no. 14, pp. 7016–7027. doi: 10.1128/jvi.00716-15Matsubara T., Ono T., Yamanoi A., Tachibana M., Nagasue N. Fractalkine-CX3CR1 axis regulates tumor cell cycle and deteriorates prognosis after radical resection for hepatocellular carcinoma. J. Surg. Oncol., 2007, vol. 95, no. 3, pp. 241–249. doi: 10.1002/jso.20642Sun C., Fu B., Gao Y., Liao X., Sun R., Tian Z., Wei H. TGF-β1 down-regulation of NKG2D/DAP10 and 2B4/SAP expression on human NK cells contributes to HBV persistence. PLoS Pathog., 2012, vol. 8, no. 3: e1002594. doi: 10.1371/journal.ppat.1002594Tang L., Hu H.D., Hu P., Lan Y.H., Peng M.L., Chen M., Ren H. Gene therapy with CX3CL1/Fractalkine induces antitumor immunity to regress effectively mouse hepatocellular carcinoma. Gene Ther., 2007, vol. 14, no. 16, pp. 1226–1234. doi: 10.1038/sj.gt.3302959Zlotnik A., Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity, 2000, vol. 12, no. 2, pp. 121–127. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80165-x