Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1773110.15789/2220-7619-TCO-16612SHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationThe course of tuberculosis infection in hyper-susceptible mice carrying the H2ᵛ haplotypeТечение туберкулеза у мышей гаплотипа H2ᵛ, ассоциированного со сверхвысокой генетической восприимчивостью к инфекцииBaikuzinaP. G.БайкузинаП. Г.
Russian Federation

Research Assistant, Laboratory for Immunogenetics, Department of Immunology, Technician

лаборант-исследователь лаборатории иммуногенетики отдела иммунологии, лаборант

mkorotetskaya@gmail.comGorbachevaD. V.ГорбачеваД. В.
Russian Federation

Research Assistant, Laboratory for Immunogenetics, Department of Immunology, Moscow Undergraduate Student, Faculty of Bioengineering and Bioinformatics

лаборант-исследователь лаборатории иммуногенетики отдела иммунологии, студентка 6-го курса факультета биоинженерии и биоинформатики

mkorotetskaya@gmail.comAptA. S.АптА. С.
Russian Federation

DSc (Biology), Professor, Head of the Laboratory of Immunogenetics, Immunology Department

доктор биологических наук, профессор, зав. лабораторией иммуногенетики отдела иммунологии

mkorotetskaya@gmail.comKorotetskayaMariya V.КоротецкаяМария Валерьевна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Immunogenetics, Department of Immunology, Lecturer, Department of Bioengineering and Bioinformatics

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики отдела иммунологии, преподаватель факультета биоинженерии и биоинформатики

mkorotetskaya@gmail.comCentral TB Research InstituteФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулезаSkolkovo Institute of Science and TechnologyСколковский институт науки и технологийM.V. Lomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет имени М.В. Ломоносова280720241435255312607202426072024Copyright ©; 2024, Baikuzina P.G., Gorbacheva D.V., Apt A.S., Korotetskaya M.V.Copyright ©; 2024, Байкузина П.Г., Горбачева Д.В., Апт А.С., Коротецкая М.В.2024Baikuzina P.G., Gorbacheva D.V., Apt A.S., Korotetskaya M.V.Байкузина П.Г., Горбачева Д.В., Апт А.С., Коротецкая М.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17731

Genetic regulation of the host susceptibility to Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and severity of tuberculosis (TB) infection remain incompletely investigated. Identification of particular genes and involved in TB control and immune reactions regulated by these genes is essential for our understanding of pathogenesis of the disease, discovery of drug targets and rational vaccine development. We have shown that mice of the B10.SM (H2ᵛ) strain are extremely TB susceptible; meanwhile, the general genome structure of this mouse strain and the H2ᵛ haplotype itself are poorly characterized. We selected a pool of Mit genetic markers differentiating B10.SM mice from Chr. 17-congenic mice of the B10 strain by the PCR products motility in the electrophoresis setting. TB susceptibility of B10 mice is much lower than that of B10.SM. In the model of infection triggered by two different dosed of Mtb (100 and 600 CFU per mouse) administered via respiratory tract we demonstrated that B10.SM mice have significantly shorter survival time and significantly higher lung mycobacterial multiplication compared to B10 mice. We demonstrated (intracellular staining and ELISA) that IFNγ production in the lungs of infected mice of the two strains corresponds well to their disease phenotypes. Thus, more resistant B10 mice possess significantly more lung IFNγ-positive CD4⁺ T cells and a higher level of IFNγ secretion. We have established (B10х B10.SM) F1 hybrids and demonstrated that the post-infection phenotypes of survival time, lung mycobacterial multiplication and IFNγ production in these mice are intermediate compared to parental mice. Thus, we deal with the genetic trait with incomplete dominance expression. These data were confirmed in F2 hybrids by segregation genetic analysis. To characterize the phenotype of B10.SM mice in more detail, we vaccinated these mice with the BCG vaccine before TB challenge. Vaccination significantly prolonged survival time, diminished mycobacterial multiplication in the lungs and the degree of lung tissue pathology. Thus, a high level of susceptibility to primary infection did not interfere with BCG vaccination efficacy. We intend to continue genetic and immunologic analyses of TB-hyper-susceptible B10.SM mice. Experimental data regarding the cause of extreme disturbances in protection against infection are prerequisite for our better understanding causality of the wide spectrum of TB manifestations in human populations, as well as for rational search for novel vaccines and medications against TB infection.

Генетические основы восприимчивости хозяина к патогену Mycobacterium tuberculosis (Mtb) и тяжесть течения инфекционного процесса изучены недостаточно. Поиск конкретных генов и зависимых от них иммунных реакций, влияющих на восприимчивость к туберкулезу, необходим для понимания механизмов патогенеза инфекционного процесса и определения мишеней для терапии инфекции, а также рационального конструирования новых вакцин. При работе с мышами линии B10.SM (H2ᵛ) мы показали, что эта линия проявляет очень высокую чувствительность к туберкулезной инфекции, при этом очень мало данных о структуре генома этой линии мышей, в том числе собственно гаплотипа H2ᵛ. Мы подобрали генетические маркеры Mit с длиной пробега в электрофорезе продуктов ПЦР, которые отличны у мышей линии B10.SM и конгенной по хромосоме 17 линии B10 (H2ᵇ), гораздо более резистентной к инфекции. В модели инфекции, вызванной введением путем ингаляции двух разных доз Mtb (100 и 600 КОЕ/мышь), мы установили, что срок жизни животных двух линий достоверно короче у мышей B10.SM, а уровень размножения микобактерий в легких у них достоверно выше. Мы показали (внутриклеточное окрашивание и ELISA), что продукция легочными клетками CD4⁺ IFNγ у зараженных животных полностью соответствует данным по фенотипу самой инфекции. Более резистентные мыши B10 отличаются более высоким содержание в легких IFNγ-положительных клеток и более высоким уровнем его секреции. При изучении влияния генетики хозяина на течение инфекционного процесса важно знать, по какому типу наследуется чувствительность и резистентность к заражению. Полученные нами данные показывают, что по времени выживания, размножению микобактерий в легких и выработке IFNγ гибриды (B10х B10.SM) F1 имеют промежуточный фенотип, то есть наследование идет по типу неполного доминирования. Эти данные были подтверждены сегрегационным анализом гибридов F2. Для более полного описания фенотипа линии B10.SM была проведена вакцинация животных BCG. Вакцинация достоверно снижала количество бактерий в легких после заражения и уровень легочной патологии, а также увеличивала продолжительность жизни животных, то есть высокая чувствительность к первичной инфекции не мешала эффективности вакцинации. Генетический и иммунологический анализ сверхчувствительной к туберкулезу линии мышей B10.SM будет продолжен, поскольку экспериментальные данные о причинах таких серьезных нарушений в защите от инфекции необходимы для понимания причин широкого спектра проявления заболевания в популяциях человека и рационального поиска новых вакцин и лекарств против туберкулеза.

tuberculosishaplotypesensitivitymycobacteriummajor histocompatibility complexsusceptibilityтуберкулезгаплотипчувствительностьмикобактерияглавный комплекс гистосовместимостивосприимчивостьApt A.S., Avdienko V.G., Nikonenko B.V., Kramnik I.B., Moroz A.M., Skamene E. Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG-vaccinated mice. Clin. Exp. Immunol., 1993, vol. 94, no. 2, pp. 322–329. doi: 10.1111/j.1365-2249.1993.tb03451.xApt A.S., Logunova N.N., Kondratieva T.K. Host genetics in susceptibility to and severity of mycobacterial diseases. Tuberculosis (Edinb.), 2017, vol. 10⁶, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.tube.2017.05.004Artzt K. Relationship of the murine t-haplotypes and the H-2 complex. Surv. Immunol. Res., 1983, vol. 2, no. 3, pp. 278–280. doi: 10.1007/BF02918431Cooper A.M. Cell-mediated immune responses in tuberculosis. Annu. Rev. Immunol., 2009, vol. 27, pp. 393–422. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132703Kramnik I.B., Dietrich W.F., Demant P., Bloom B.R. Genetic control of resistance to experimental infection with virulent Mycobacterium tuberculosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2000, vol. 97, no. 15, pp. 8560–8565. doi: 10.1073/pnas.150227197Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Khaidukov S.V., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Pichugin A.V., Nikonenko B.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Myco bacterium tuberculosis-triggered disease. J. Immunol., 2000, vol. 165, no. 10, pp. 5921–5931. doi: 10.4049/jimmunol.165.10.5921Radaeva T.V., Kondratieva E.V., Sosunov V.V., Majorov K.B., Apt A.S. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model. Tuberculosis (Edinb.), 2008, vol. 88, no 6, pp. 576–585. doi: 10.1016/j.tube.2008.05.003Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Mischenko V.V., Averbakh M.M.Jr., Apt A.S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis (Edinb.), 2005, vol. 85, no. 1-2, pp. 65–72. doi: 10.1016/j.tube.2004.09.014Snell G.D. Congenic resistant strains of mice. In: Origins of Inbred Mice. Ed. by H.C. Morse. New York: Academic Press, 1978.Wolrd Health Organization. Global tuberculosis report 2023. URL: https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2023