Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1772510.15789/2220-7619-VOC-16749SHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯResearch ArticleVariability of changes in proand antiinflammatory cytokines due to IFNα and IFNγ deficiency in patients with post-covid syndrome associated with activation of chronic herpes viral infectionsВариативность изменений про- и противовоспалительных цитокинов на фоне дефицита IFNα и IFNγ у пациентов с постковидным синдромом, ассоциированным с активацией хронических герпесвирусных инфекцийAtazhakhovaMargarita G.АтажаховаМаргарита Галимовна
Russian Federation

Senior Lecturer, Department of Physiology and General Pathology, Postgraduate Student, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

старший преподаватель кафедры физиологии и общей патологии; аспирант кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

doctor_atazhachova@mail.ruChudilovaG. A.ЧудиловаГ. А.
Russian Federation

DSc (Biology), Associate Professor, Head of the Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology of the Central Research Laboratory, Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

доктор биологических наук, доцент, зав. отелом клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-исследовательской лаборатории, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

doctor_atazhachova@mail.ruLomtatidzeL. V.ЛомтатидзеЛ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Research Associate of the Department of Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology of the Central Research Laboratory, Associate Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-исследовательской лаборатории, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

doctor_atazhachova@mail.ruPoezzhaevE. A.ПоезжаевЕ. А.
Russian Federation

6th year Student of Pediatric Faculty

студент 6 курса педиатрического факультета

doctor_atazhachova@mail.ruMaikop State Technological UniversityФГБОУ ВО Майкопский государственный технологический университетKuban State Medical UniversityФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ280720241434884942607202426072024Copyright ©; 2024, Atazhakhova M.G., Chudilova G.A., Lomtatidze L.V., Poezzhaev E.A.Copyright ©; 2024, Атажахова М.Г., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Поезжаев Е.А.2024Atazhakhova M.G., Chudilova G.A., Lomtatidze L.V., Poezzhaev E.A.Атажахова М.Г., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Поезжаев Е.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17725

Post-COVID syndrome (PCS) is characterized by long-term complications and conditions accompanied by neuroimmunoinflammation, and includes chronic fatigue syndrome (CFS) and cognitive disorders (CD), which are often associated with activation of chronic herpesvirus infections (HVI). Timely detection of symptoms and immunodiagnosis of PCS are a priority and are of undoubted interest. Objective: to clarify the levels of serum proand anti-inflammatory cytokines, alpha and gamma interferons in patients with post-COVID syndrome associated with confirmed activation of chronic herpesvirus infections. Patients (n = 60) aged from 18 to 65 years with complaints of manifestations of PCS associated with HVI were studied — the study group (SG). A survey was conducted using a modified scale-questionnaire to assess the severity of PCS symptoms in points from 0 to 4, real-time PCR of HVI (EBV, HSV1/2, VCH6, VCH8, CMV) in saliva and scrapings from the tonsils, determination of the level of IFNα and IFNγ, pro- (TNFα, IL-18, IL-1β, IL-6, IL-17A, IL-8) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines in blood serum. Comparison group (CG) — 60 apparently healthy individuals. SG patients with mixed HVI with EBV dominance noted the most pronounced and persistent clinical manifestations of PCS, among which the leading place was occupied by longterm sensations of CFS and CD. A persistent multisystem inflammatory response was identified, confirmed by elevated levels of IL-6 and IL-17A, which caused severe PCS. In post-COVID period, hyperproduction of IL-1β was detected, which was accompanied by clinical manifestations of persistent neuroimmunoinflammation. At the same time, the identified deficiency of IFNα, IFNγ and dysregulatory disorders in the antiviral defense of the immune system in patients with PCS contributed to the activation of HVI. Data on the imbalance of proand anti-inflammatory cytokines in the SG were obtained, which confirms the presence of a persistent multisystem inflammatory reaction with dominance of persistent neuroimmunoinflammation, which causes severe PCS. An imbalance of the cytokine system with IFNα and IFNγ deficiency, associated with the activation of chronic HVI with EBV dominance in the post-COVID period, contributes to the development of neuroimmunoinflammation, which is accompanied by the leading clinical signs of PCS: CFS and CD.

Постковидный синдром (ПКС) характеризуется долгосрочными осложнениями и состояниями, сопровождающимися нейроиммуновоспалением, и включает в себя синдром хронической усталости (СХУ) и когнитивные расстройства (КР), которые зачастую ассоциированы с активацией хронических герпесвирусных инфекций (ГВИ). Своевременное выявление симптомов и иммунодиагностика ПКС являются приоритетными и представляют несомненный интерес. Цель: уточнить уровни сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов, интерферонов альфа и гамма у пациентов с постковидным синдромом, ассоциированным с подтвержденной активацией хронических герпесвирусных инфекций. Исследованы 60 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с жалобами на проявления ПКС, ассоциированного с ГВИ — группа исследования (ГИ). Проведено анкетирование по модифицированной шкале-опроснику для оценки выраженности симптомов ПКС в баллах от 0 до 4, ПЦР реального времени ГВИ (ВЭБ, ВПГ1/2, ВЧГ6, ВЧГ8, ЦМВ) в слюне и соскобе с миндалин, определение уровня IFNα и IFNγ, про- (TNFα, IL-18, IL-1β, IL-6, IL-17А, IL-8) и противовоспалительных (IL-4 и IL-10) цитокинов в сыворотке крови. Группа сравнения (ГС) — 60 условно здоровых лиц. Пациенты ГИ, имеющие микст-ГВИ с доминированием ВЭБ, отмечали наиболее выраженные и стойкие клинические проявления ПКС, среди которых лидирующее место занимали длительные ощущения СХУ и КР. Была выявлена сохраняющаяся мультисистемная воспалительная реакция, подтверждающаяся повышенным уровнем IL-6 и IL-17A, что обусловливало тяжелое течение ПКС. В постковидном периоде детектирована гиперпродукция IL-1β, которая сопровождалась клиническими проявлениями стойкого нейроиммуновоспаления. При этом, выявленный дефицит IFNα, IFNγ и дисрегуляторные нарушения в противовирусной защите иммунной системы у пациентов с ПКС способствовали активации ГВИ. Получены данные о дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов в ГИ, что подтверждает наличие сохраняющейся мультисистемной воспалительной реакции с доминированием стойкого нейроиммуновоспаления, что обуславливает тяжелое течение ПКС. Дисбаланс системы цитокинов на фоне дефицита IFNα и IFNγ, сопряженный с активацией хронических ГВИ с доминированием ВЭБ в постковидном периоде, способствует развитию нейроиммуновоспаления, что сопровождается ведущими клиническими признаками ПКС: СХУ и КР.

post-COVID syndromeherpesvirus infectioninterferonscytokineschronic fatigue syndromecognitive disordersпостковидный синдромгерпесвирусная инфекцияинтерфероныцитокинысиндром хронической усталостикогнитивные расстройстваАтажахова М.Г., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Матушкина В.А., Ковалева С.В., Чапурина В.Н. Позитивные эффекты рекомбинантного интерферона α2b на фенотип субпопуляции CD16⁺IFNα/βR1CD119+, CD16⁺IFNα/βR1+CD119 нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с постковидным синдромом и герпесвирусными инфекциями // Российский иммунологический журнал. 2023. Т. 26, № 4. С. 647–656. [Atazhakhova M.G., Nesterova I.V., Chudilova G.A., Matushkina V.A., Kovaleva S.V., Chapurina V.N. Positive effects of recombinant interferon a2b on the phenotype of the CD16⁺IFNa/βR1-CD119+, CD16⁺IFNa/βR1+CD119 neutrophil granulocytes subpopulation in patients with postcovid syndrome and herpesvirus infections. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, vol. 26, no. 4. pp. 647–656. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028–7221-13908-PEO.Ковальчук В.В., Дроздова М.С., Чепель Ю.А., Нестерин К.В. Постковидный синдром. Мифы и реалии // Эффективная фармакотерапия. 2022. T. 18, № 23. C. 20–26. [Kovalchuk V.V., Drozdova M.S., Chepel Yu.A., Nesterin K.V. Postcovid syndrome. Myths and realities. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy, 2022, vol. 18, no. 23, pp. 20–26. (In Russ.)]Нестерова И.В., Городин В.Н., Матушкина В.А., Чудилова Г.А., Чапурина В.Н., Халтурина Е.О., Тетерин Ю.В., Ломтатидзе Л.В., Пирогова А.И. Неоднозначная роль нейтрофильных гранулоцитов в иммунопатогенезе COVID-19: взаимосвязь с дисбалансом провоспалительных нейтрофил-ассоциированных цитокинов и дефицитом интерферона-α // Инфекционные болезни. 2022. Т. 20, № 4. С. 12–24. [Nesterova I.V., Gorodin V.N., Matushkina V.A., Chudilova G.A., Chapurina V.N., Khalturina E.O., Teterin Yu.V., Lomtatidze L.V., Pirogova A.I. The ambiguous role of neutrophil granulocytes in the immunopathogenesis of COVID-19: the relationship with the imbalance of pro-inflammatory neutrophil-associated cytokines and interferon-α deficiency. Infektsionnyye bolezni = Infectious Diseases, 2022, vol. 20, no. 4, pp. 12–24. (In Russ.)]Нестерова И.В., Халтурина Е.О., Малиновская В.В. Клинико-иммунологическая эффективность интеграционной программы реабилитации иммунной системы у пациентов с атипичной хронической активной герпесвирусной коинфекцией до и во время COVID-19, а также в постковидном периоде // Эффективная фармакотерапия. 2022. Т. 18, № 37. С. 30–41. [Nesterova I.V., Khalturina E.O., Malinovskaya V.V. Clinical and immunological effectiveness of the integration program for the rehabilitation of the immune system in patients with atypical chronic active herpesvirus coinfection before and during COVID-19, as well as in the postcovid period. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy, 2022, vol. 18, no. 37, pp. 30–41. (In Russ.)]Хасанова Д.Р., Житкова Ю.В, Васкаева Г.Р. Постковидный синдром: обзор знаний о патогенезе, нейропсихиатричес ких проявлениях и перспективах лечения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. T. 13, № 3. C. 93–98. [Khasanova D.R., Zhitkova Yu.In, Maskaeva G.R. Postcovid syndrome: a review of knowledge about pathogenesis, neuropsychiatric manifestations and treatment prospects. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics, 2021, vol. 13, no. 3, pp. 93–98. (In Russ.)]Coperchini F., Chiovato L., Croce L., Magri F., Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, vol. 53, pp. 25–32.Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodriguez L. SARS-CoV-2 infection: The role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, vol. 54, pp. 62–75.Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol., 2023, vol. 21, no. 3, pp. 133–146.Gedefaw L., Ullah S., Leung P.H.M., Cai Y., Yip S.P., Huang C.L. Inflammasome Activation-Induced Hypercoagulopathy: Impact on Cardiovascular Dysfunction Triggered in COVID-19 Patients. Cells, 2021, vol. 10, no. 4, 916. doi: 10.3390/cells10040916.Inoue S., Hatakeyama J., Kondo Y., Hifumi T., Sakuramoto H., Kawasaki T., Taito S., Nakamura K., Unoki T., Kawai Y., Kenmotsu Y., Saito M., Yamakawa K., Nishida O. Post-intensive care syndrome: its pathophysiology, prevention, and future directions. Acute Med. Surg., 2019, vol. 6, no. 3, pp. 233–246.Oronsky B., Larson C., Hammond T.C., Oronsky A., Kesari S., Lybeck M., Reid T.R. A Review of Persistent Post-COVID Syndrome (PPCS). Clin. Rev. Allergy Immunol., 2023, vol. 64, no. 1, pp. 66–74.Ouwendijk W.J.D., Raadsen M.P., van Kampen J.J.A., Verdijk R.M., von der Thusen J.H., Guo L., Hoek R.A.S., van den Akker J.P.C., Endeman H., Langerak T., Molenkamp R., Gommers D., Koopmans M.P.G., van Gorp E.C.M., Verjans G.M.G.M., Haagmans B.L. High Levels of Neutrophil Extracellular Traps Persist in the Lower Respiratory Tract of Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. J. Infect. Dis., 2021, vol. 223, no. 9, pp. 1512–1521.Saade A., Moratelli G., Azoulay E., Darmon M. Herpesvirus reactivation during severe COVID-19 and high rate of immune defect. Infect. Dis. Now., 2021, vol. 51, no. 8, pp. 676–679.Simonnet A., Engelmann I., Moreau A.S., Garciaa B., Sixa S., Kalioubie A.E., Robriquet L., Hober D., Jourdain M. High incidence of Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, and human-herpes virus-6 reactivations in critically ill patients with COVID-19. Infect. Dis., 2021, vol. 51, no. 3, pp. 296–299.Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10229, pp. 10⁵4–10⁶2.