Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1769110.15789/2220-7619-DOE-17691REVIEWSОБЗОРЫReview ArticleDescription of environmental stress mediators in Candida speciesОписание медиаторов экологического стресса у видов рода CandidaEnoktaevaOlga V.ЕноктаеваОльга Викторовна
Russian Federation

Senior Lecturer, Department of Biology, Assistant Professor, Department of Microbiology

старший преподаватель кафедры биологии, ассистент кафедры микробиологии

pechkanova@mail.ruTyumen State Medical UniversityФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет Минздрава России160820243004202515119261306202413082024Copyright ©; 2025, Enoktaeva O.V.Copyright ©; 2025, Еноктаева О.В.2025Enoktaeva O.V.Еноктаева О.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17691

The successful spread of the genus Candida micromycetes in various host niches is accounted for by their ability to avoid stress caused by host immune system and other factors aimed at blocking fungal vital processes. The article studies the Transcriptional activator of CDR and the Multidrug resistance regulator controlling overexpression of target genes supposed to ensure resistant properties in genus Candida species against fluconazole. An environmental stress mediator is a term that characterizes a pleiotropic transcription factor as a structure capable of sensing an effect influence of a single environmental factor and transforming it into a process of increasing drug resistance in Candida micromycetes by promoting membrane-bound transporter activity. Gene point mutations or copy number alterations also increase fungal adaptive potential to fluconazole, which may further provide a selective populational advantage. The article schematically outlines a mechanism for developing adaptive response against genus Candida fungi involving environmental stress mediators to antimycotic fluconazole based on efflux proteins ATP-binding cassette and Major-Facilitator superfamily. Such premises describing activity of transcription activators mediating environmental stress suggest that a single transcription factor can upregulate expression of several genes; a single gene can be activated by several transcription factors; activation of the transcription factors described here is triggered by oxidative and osmotic stress; combination stress can block the functioning of environmental stress mediators. Knowing the genetic background of pathogenic strains may allow for simulating a combination stress able to negatively impact on micromycete life cycle.

Успешное распространение микромицетов рода Candida в различных нишах хозяина обусловлено их способностью избегать стресс, вызванный иммунной системой хозяина и другими факторами, направленными на блокирование процессов жизнедеятельности у этих грибов. Сбор, систематизация и интерпретирование полученных знаний о множественных регуляторных путях, контролирующих метаболизм в клетке, позволили по-иному взглянуть на процессы адаптации патогенных организмов к изменяющимся условиям среды. Этот обзор литературы посвящен изучению цинк-кластерных активаторов транскрипции ТAC1 (Тranscriptional activator of CDR) и MRR1 (Мultidrug resistance regulator), регулирующих сверхэкспрессию генов-мишеней, работа которых направлена на обеспечение резистентных свойств у видов рода Candida по отношению к триазольному антимикотическому препарату флуконазолу. Медиатор экологического стресса — это понятие, которое характеризует плейотропный транскрипционный фактор как структуру, способную воспринимать влияние одного экологического фактора и трансформировать его в процесс повышения резистентности к лекарственному препарату у изучаемых микромицетов за счет стимулирования работы мембраносвязанных транспортеров. Точковые мутации в генах или изменение количества копий генов, ответственных за отток лекарств из клетки патогена, также повышают адаптивные возможности у грибов к антифугальному препарату, что в дальнейшем может давать селективное преимущество внутри популяции при определенных неблагоприятных условиях среды. Наличие генов-ортологов у представителей рода Candida объясняет сходные векторы развития механизмов резистентности к лекарственным препаратам. В статье приведено схематическое изображение механизма формирования адаптивного ответа у грибов рода Candida с помощью медиаторов экологического стресса к антимикотику флуконазолу, основанного на работе эффлюксных белков АТФ-связывающих кассет (ATP-binding cassette) и суперсемейства основных фасилитаторов (Major-Facilitator superfamily). Изложенные положения, характеризующие работу активаторов транскрипции в качестве медиаторов экологического стресса, информируют о том, что один транскрипционный фактор может повышать экспрессию нескольких генов; один ген может активироваться несколькими факторами транскрипции; активацию описываемых в статье факторов транскрипции запускают окислительный и осмотический стресс; комбинаторный стресс может блокировать работу медиаторов экологического стресса. Зная генетический фон патогенных штаммов, можно моделировать комбинационный стресс, который будет оказывать негативное влияние на процессы жизнедеятельности микромицетов. Например, эффективность используемых антимикотиков в терапевтической практике можно повышать благодаря применению химиосенсибилизирующих агентов.

Candidamediator of environmental stressdrug resistancezinc-cluster transcription factors TAC1 and MRR1efflux proteins ABC and MFScombinatorial stressCandidaмедиатор экологического стрессалекарственная резистентностьцинк-кластерные факторы транскрипции ТАС1 и МRR1эффлюксные белки ABC и MFSкомбинаторный стрессВоропаев А.Д., Екатеринчев Д.А., Урбан Ю.Н., Зверев В.В., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А., Лиханская Е.И., Афанасьев М.С., Афанасьев, С. С. Экспрессия CDR1, CDR2, MDR1 и ERG11 у устойчивых к азолам штаммов Сandida albicans, выделенных от ВИЧ-инфицированных пациентов в городе Москве // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 5. С. 929–937. [Voropaev A.D., Ekaterinchev D.A., Urban Yu. N., Zverev V.V., Nesvizhsky Yu. V., Voropaeva E.A., Likhanskaya E.I., Afanasyev M.S., Afanasyev S. S. Expression of CDR1, CDR2, MDR1 and ERG11 in azole-resistant Candida albicans strains isolated from HIV-infected patients in Moscow. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 5, pp. 929–937. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-CCM-1931Еноктаева О.В., Николенко М.В., Трушников Д.Ю., Барышникова Н.В., Соловьева С. В. Механизм формирования биопленок грибов рода Candida при кандидозной инфекции // Проблемы медицинской микологии. 2021. Т. 23, № 4. С. 3–8. [Enoktaeva O.V., Nikolenko M.V., Trushnikov D.Yu., Baryshnikova N.V., Solovieva S.V. Formation’s fungi’s biofilms mechanism of the genus Candida in candidous infection. Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2021, vol. 23, no. 4, pp. 3–8. (In Russ.)] doi: 10.24412/1999-6780-2021-4-3-8Еноктаева О.В., Николенко М.В., Казакова А.В., Показаньева Л.Е., Давыдкина Н. С. Классификация механизмов резистентности грибов рода Candida по отношению к флуконазолу (обзор литературы) // Проблемы медицинской микологии. 2022. Т. 24, № 4. С. 4–9. [Enoktaeva O.V., Nikolenko M.V., Kazakova A.V., Pokazan’eva L.E., Davidkina N.C. Classification of resistance mechanisms of Candida fungi to fluconazole (literature review). Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2022, vol. 24, no. 4, pp. 4–9. (In Russ.)] doi: 10.24412/1999-6780-2022-4-4-9Лисовская С.А., Исаева Г.Ш., Николаева И.В., Гусева С.Е., Гайнатуллина Л.Р., Чумарев Н. С. Частота колонизации ротоглотки и резистентность к азолам грибов Candida spp., выделенных у реанимационных пациентов с COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 2. С. 351–358. [Lisovskaya S.A., Isaeva G. Sh., Nikolaeva I.V., Guseva S.E., Gainatullina L.R., Chumarev N. S. Frequency of colonization of the oropharynx and resistance to azoles of Candida spp. fungi isolated from intensive care patients patients with COVID-19. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2023, vol. 13, no. 2, pp. 351–358. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-CAA-2059Arastehfar A., Daneshnia F., Hafez A., Khodavaisy S., Najafzadeh M.J., Charsizadeh A., Zarrinfar H., Salehi М., Shahrabadi Z.Z., Sasani Е., Zomorodian К., Pan W., Hagen F., Ilkit М., Kostrzewa М., Boekhout T. Antifungal susceptibility, genotyping, resistance mechanism, and clinical profile of Candida tropicalis blood isolates. Medical Mycology, 2020, vol. 58, no. 6, pp. 766–773. doi: 10.1093/mmy/myz124Bhattacharya S., Sae-Tia S., Fries B. C. Candidiasis and mechanisms of antifungal resistance. Antibiotics, 2020, vol. 9, no. 6: 312. doi: 10.3390/antibiotics9060312Biermann A.R., Demers E.G., Hogan D. A. Mrr1 regulation of methylglyoxal catabolism and methylglyoxal-induced fluconazole resistance in Candida lusitaniae. Mol. Microbiol., 2021, vol. 115, no. 1, pp. 116–130. doi: 10.1111/mmi.14604Biermann A.R., Hogan, D. A. Transcriptional response of Candida auris to the Mrr1 inducers methylglyoxal and benomyl. mSphere, 2022, vol. 7, no. 3: e00124-22. doi: 10.1128/msphere.00124-22Borgeat V., Brandalise D., Grenouillet F., Sanglard D. Participation of the ABC Transporter CDR1 in Azole Resistance of Candida lusitaniae. J. Fungi, 2021, vol. 7, no. 9: 760. doi: 10.3390/jof7090760Cavalheiro M., Pais P., Galocha M., Teixeira M. C. Host-pathogen interactions mediated by MDR transporters in fungi: as pleiotropic as it gets! Genes, 2018, vol. 9, no. 7: 332. doi: 10.3390/genes9070332Correia I., Prieto D., Román E., Wilson D., Hube B., Alonso-Monge R., Pla J. Cooperative Role of MAPK Pathways in the Interaction of Candida albicans with the Host Epithelium. Microorganisms, 2019, vol. 8, no. 1: 48. doi: 10.3390/microorganisms8010048Da Silva Dantas A., Day A., Ikeh M., Kos I., Achan B., Quinn J. Oxidative stress responses in the human fungal pathogen, Candida albicans. Biomolecules, 2015, vol. 5, no. 1, pp. 142–165. doi: 10.3390/biom5010142Doorley L.A., Rybak J.M., Berkow E.L., Zhang Q., Morschhäuser J., Rogers P.D. Candida parapsilosis Mdr1B and Cdr1B are drivers of Mrr1-mediated clinical fluconazole resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 2022, vol. 66. no. 7: e00289-22. doi: 10.1128/aac.00289-22Eldesouky H.E., Salama E.A., Li X., Hazbun T.R., Mayhoub A.S., Seleem M.N. Repurposing approach identifies pitavastatin as a potent azole chemosensitizing agent effective against azole-resistant Candida species. Sci. Rep., 2020, vol. 10, no. 1: 7525. doi: 10.1038/s41598-020-64571-7Fourie R., Kuloyo O.O., Mochochoko B.M., Albertyn J., Pohl C.H. Iron at the centre of Candida albicans interactions. Front. Cell Infect. Microbiol., 2018, no. 8: 185. doi: 10.3389/fcimb.2018.00185Franconi I., Rizzato C., Poma N., Tavanti A., Lupetti A. Candida parapsilosis sensu stricto antifungal resistance mechanisms and associated epidemiology. J. Fungi (Basel), 2023, vol. 9, no. 8: 798. doi: 10.3390/jof9080798Hampe I.A.I., Friedman J., Edgerton M., Morschhäuser J. An acquired mechanism of antifungal drug resistance simultaneously enables Candida albicans to escape from intrinsic host defenses. PLoS Pathog., 2017, vol. 13, no. 9: e1006655. doi: 10.1371/journal.ppat.1006655Jia C., Zhang K., Yu Q., Zhang B., Xiao C., Dong Y., Chen Y., Zhang B., Xing L., Li M. Tfp1 is required for ion homeostasis, fluconazole resistance and N-acetylglucosamine utilization in Candida albicans. Biochim. Biophys. Acta, 2015, vol.1853, no. 10, Pt A, pp. 2731–2744. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.08.005Kaloriti D., Jacobsen M., Yin Z., Patterson M., Tillmann A., Smith D.A., Cook Е., Brown A.J. Mechanisms underlying the exquisite sensitivity of Candida albicans to combinatorial cationic and oxidative stress that enhances the potent fungicidal activity of phagocytes. mBio, 2014, vol. 5, no. 4: e01334-14. doi: 10.1128/mBio.01334-14Lee Y., Puumala E., Robbins N., Cowen L.E. Antifungal drug resistance: molecular mechanisms in Candida albicans and beyond. Chem. Rev., 2020, vol. 121, no. 6, pp. 3390–3411. doi: 10.1021/acs.chemrev.0c00199Li J., Coste A.T., Liechti M., Bachmann D., Sanglard D., Lamoth F. Novel ERG11 and TAC1b mutations associated with azole resistance in Candida auris. Antimicrob. Agents Chemother., 2023, vol. 65, no. 5: e02663-20. doi: 10.1128/AAC.02663-20Liu Z., Rossi J.M., Myers L.C. Candida albicans Zn cluster transcription factors Tac1 and Znc1 are activated by farnesol to upregulate a transcriptional program including the multidrug efflux pump CDR1. Antimicrob. Agents Chemother., 2018, vol. 62, no. 11: e00968-18. doi: 10.1128/AAC.00968-18Pais P., Galocha M., Califórnia R., Viana R., Ola M., Okamoto M., Chibana H., Butler G., Teixeira M.C. Characterization of the Candida glabrata transcription factor CgMar1: role in azole susceptibility. J. Fungi (Basel), 2022, vol. 8, no. 1: 61. doi: 10.3390/jof8010061Prasad R., Rawal M.K., Shah A.H. Candida efflux ATPases and antiporters in clinical drug resistance. Adv. Exp. Med. Biol., 2016, vol. 892, pp. 351–376. doi: 10.1007/978-3-319-25304-6_15Puri S., Edgerton M. How does it kill?: understanding the candidacidal mechanism of salivary histatin 5. Eukaryot Cell, 2014, vol. 13, no. 8, pp. 958–964. doi: 10.1128/EC.00095-14Rodriguez D.L., Quail M.M., Hernday A.D., Nobile C.J. Transcriptional Circuits Regulating Developmental Processes in Candida albicans. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2020, no. 10: 605711. doi: 10.3389/fcimb.2020.605711Román E., Correia I., Prieto D., Alonso R., Pla J. The HOG MAPK pathway in Candida albicans: more than an osmosensing pathway. Int. Microbiol., 2020, vol. 23, no. 1, pp. 23–29. doi: 10.1007/s10123-019-00069-1Rybak J.M., Muñoz J.F., Barker K.S., Parker J.E., Esquivel B.D., Berkow E.L., Lockhart S.R., Gade L., Palmer G.E., White T.C., Kelly S.L., Cuomo C.A., Rogers P.D. Mutations in TAC1B: a novel genetic determinant of clinical fluconazole resistance in Candida auris. mBio, 2020, vol. 11, no. 3: e00365-20. doi: 10.1128/mBio.00365-20Wasi M., Khandelwal N.K., Moorhouse A.J., Nair R., Vishwakarma P., Bravo Ruiz G., Ross Z.K., Lorenz A., Rudramurthy S.M., Chakrabarti A., Lynn A.M., Mondal A.K., Gow N.A.R., Prasad R. ABC transporter genes show upregulated expression in drug-resistant clinical isolates of Candida auris: a genome-wide characterization of ATP-binding cassette (ABC) transporter genes. Front. Microbiol., 2019, no. 10: 1445. doi: 10.3389/fmicb.2019.01445Yang D.L., Hu Y.L., Yin Z.X., Zeng G.S., Li D., Zhang Y.Q., Xu Z.H., Guan X.M., Weng L.X., Wang L.H. Cis-2-dodecenoic Acid mediates its synergistic effect with triazoles by interfering with efflux pumps in fluconazole-resistant Candida albicans. Biomed. Environ. Sci., 2019, vol. 32, no. 3, pp. 199–209. doi: 10.3967/bes2019.027Zambom C.R., da Fonseca F.H., Crusca E Jr, da Silva P.B., Pavan F.R., Chorilli M., Garrido S.S. A novel antifungal system with potential for prolonged delivery of histatin 5 to limit growth of Candida albicans. Front. Microbiol., 2019, no. 10: 1667. doi: 10.3389/fmicb.2019.01667Zoppo M., Poma N., Di Luca M., Bottai D., Tavanti A. Genetic manipulation as a tool to unravel Candida parapsilosis species complex virulence and drug resistance: state of the art. J. Fungi (Basel), 2021, vol. 7, no. 6: 459. doi: 10.3390/jof7060459