Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1764010.15789/2220-7619-IMO-17640ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleImmunogenetic markers of COVID-19 severity in St. Petersburg residentsИммуногенетические маркеры тяжести течения COVID-19 у жителей Санкт-ПетербургаKuzmichElena V.КузьмичЕлена Витальевна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher, Research Laboratory of Immunology

к.б.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии

yelenakuzmich@gmail.comPavlovaI. E.ПавловаИ. Е.
Russian Federation

DSc (Medicine), Head Researcher, Research Laboratory of Immunology

д.м.н., главный научный сотрудник НИЛ иммунологии

yelenakuzmich@gmail.comGlazanovaTatyana ValentinovnaГлазановаТатьяна Валентиновна
Russian Federation

DSc (Medicine), Head Researcher, Research Laboratory of Immunology

д.м.н., главный научный сотрудник НИЛ иммунологии

yelenakuzmich@gmail.comShilovaE. R.ШиловаЕ. Р.
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Research Laboratory of Immunology

к.м.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии

yelenakuzmich@gmail.comBubnovaL. N.БубноваЛ. Н.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Clinic's Centre for Immunological Tissue Typing, Professor of the Department of Immunology

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель Центра иммунологического типирования тканей, профессор кафедры иммунологии

yelenakuzmich@gmail.comRussian Research Institute of Haematology and Transfusiology of the Federal Medical and Bilogical AgencyФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА РоссииPavlov First St. Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФ15082024211220241458918991604202413082024Copyright ©; 2024, Kuzmich E.V., Pavlova I.E., Glazanova T.V., Shilova E.R., Bubnova L.N.Copyright ©; 2024, Кузьмич Е.В., Павлова И.Е., Глазанова Т.В., Шилова Е.Р., Бубнова Л.Н.2024Kuzmich E.V., Pavlova I.E., Glazanova T.V., Shilova E.R., Bubnova L.N.Кузьмич Е.В., Павлова И.Е., Глазанова Т.В., Шилова Е.Р., Бубнова Л.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17640

Background. The role for the HLA complex in SARS-CoV-2 immunosurveillance, resistance to virus infection and type of the individual immune response is accounted for by the extraordinary variability of HLA-genotypes as well as involvement of HLA-molecules in the mechanisms behind both cellular and humoral immunity. The aim of our study was to identify HLA-genetic factors underling severe COVID-19 course in St. Petersburg residents. Materials and methods. The study included 78 St. Petersburg residents aged 20 to 84 years (median — 55 years) recovered after COVID-19 in 2020–2022. The distribution of the examined persons based on COVID-19 severity was as follows: mild — 41, moderate — 32, severe — 5 persons. For further analysis, subjects with moderate-to-severe disease were included into a single group (37 persons). The control group consisted of 1.563 St. Petersburg residents who were potential hematopoietic stem cell donors, aged 18 to 60 years (median — 32 years). The low resolution HLA typing was performed by polymerase chain reaction using sequence-specific primers and sequence-specific oligonucleotide probes. HLA typing in control group was performed prior to SARS-CoV-2 pandemic. Results. A lower frequency of HLA-A*01 group was found in individuals with mild vs moderate/severe COVID-19 (0.0366 vs 0.1351; p = 0.04) and control group (0.0366 vs 0.1193; p = 0.02). A higher frequency of HLA-A*11 group was found in moderate/severe course compared to mild COVID-19 (0.1081 vs 0.0244; p = 0.048). Compared to control group, HLA-A*11 frequency in moderate/severe course (0.1081 vs 0.0582; p = 0.08) tended to increase. According to multivariate analysis, the risk of severe COVID-19 course in St. Petersburg residents was significantly associated with detected HLA-A*11 allele group (OR 7.38; CI 1.15–47.3; p = 0.032) and age (OR 1.05; CI 1.01–1.09; p = 0.008) along with an effect from HLA-A*01 tending to contribute to a risk of developing severe COVID-19 (OR 3.88; CI 0.88–17.09; p = 0.068). Conclusion. HLA markers for severe COVID-19 in St. Petersburg residents was identified providing deeper insight into a role played by HLA system in COVID-19 outcomes.

Введение. Роль HLA-комплекса в иммунном контроле над SARS-CoV-2, невосприимчивости к инфицированию вирусом, характере индивидуального иммунного ответа определяется необычайной вариабельностью HLA-генотипов и вовлеченностью HLA-молекул в механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Целью нашей работы являлось выявление HLA-генетических факторов, обусловливающих тяжелое течение COVID-19 у жителей Санкт-Петербурга. Материалы и методы. В исследование включены 78 петербуржцев в возрасте от 20 до 84 лет (медиана — 55 лет), перенесших COVID-19 в период 2020–2022 гг. Распределение обследованных лиц по степени тяжести течения COVID-19: легкая — 41, средняя — 32, тяжелая — 5 человек. Для дальнейшего анализа лица со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания были объединены в одну группу (37 человек). Контрольную группу составили 1563 петербуржца, являющихся потенциальными донорами гемопоэтических стволовых клеток, в возрасте от 18 до 60 лет (медиана — 32 года). HLA-типирование базового уровня разрешения выполнено методом полимеразной цепной реакции с использованием сиквенс-специфичных праймеров и сиквенс-специфичных олигонуклеотидных проб. Иммуногенетическое обследование представителей контрольной группы выполнено до начала пандемии SARS-CoV-2. Результаты. У лиц, перенесших COVID-19 в легкой форме, установлено снижение частоты HLA-A*01 по сравнению с группой со среднетяжелым/тяжелым течением заболевания (0,0366 против 0,1351; р = 0,04) и контрольной группой (0,0366 против 0,1193; р = 0,02). Выявлена более высокая частота HLA-A*11 у лиц со среднетяжелым/тяжелым течением по сравнению с индивидуумами с легким течением COVID-19 (0,1081 против 0,0244; р = 0,048). Отмечалась тенденция к более высокой частоте HLA-A*11 у лиц со среднетяжелым/тяжелым течением по сравнению с группой контроля (0,1081 против 0,0582; р = 0,08). Согласно данным многофакторного анализа, риск тяжелого течения COVID-19 у жителей Санкт-Петербурга ассоциирован с наличием группы аллелей HLA-A*11 (ОШ 7,38; ДИ 1,15–47,3; р = 0,032) и возрастом (ОШ 1,05; ДИ 1,01–1,09; р = 0,008). Также имела место тенденция влияния группы аллелей HLA-A*01 на риск развития тяжелых форм COVID-19 (ОШ 3,88; ДИ 0,88–17,09; р = 0,068). Заключение. Установлены HLA-маркеры тяжелого течения COVID-19, характерные для жителей Санкт-Петербурга. Учитывая чрезвычайный аллельный полиморфизм HLA-генов, исследования, включающие представителей различных популяций, необходимы для более глубокого понимания роли HLA системы в исходах COVID-19 и разработки эффективных вакцин.

immunogenetic markersdisease severityCOVID-19HLA-allelesHLA-genesSARS-CoV-2иммуногенетические маркерытяжесть заболеванияCOVID-19HLA-аллелиHLA-геныSARS-CoV-2Бубнова Л.Н., Павлова И.Е., Беркос А.С., Терентьева М.А., Глазанова Т.В., Ерохина Л.В., Беляева Е.В., Чечеткин А.В., Башкетова Н.С., Чхинджерия И.Г., Кожемякина М.А., Азаров Д.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян А.А. Особенности распределения групп аллелей HLA-А*, B*, DRB1* среди лиц, перенесших COVID-19 // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23, № 3. С. 551–560. [Bubnova L.N., Pavlova I.E., Berkos A.S., Terentyeva M.A., Glazanova T.V., Erokhina L.V., Belyaeva E.V., Chechetkin A.V., Bashketova N.S., Chkhindzheria I.G., Kozhemyakina M.A., Azarov D.V., Kuznetsova R.N., Totolian Areg A. Distribution patterns of HLA-A*, B*, DRB1* allele groups among persons who underwent COVID-19. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, vol. 23, no. 3, pp. 551–560. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-DPO-2334Глазанова Т.В., Павлова И.Е., Беляева Е.В., Торшина Ю.С., Шилова Е.Р. Особенности состояния иммунной системы у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19 // Вестник гематологии. 2023. Т. XIX, № 2. С. 18–25. [Glazanova T.V., Pavlova I.E., Beliaeva E.V., Torshina Yu.S., Shilova E.R. State of the immune system in patients after a transfer of COVID-19 infection. Vestnik gematologii = The Bulletin of Hematology, 2023, vol. XIX, no. 2, pp. 18–25. (In Russ.)]Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): методические рекомендации. Версия 18 от 26.10.2023. [Prevention, diagnosis, and treatment of new coronavirus infection (COVID-19): guidelines. Version 18 of 26.10.2023. (In Russ.)] URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_347896Adam D. 15 million people have died in the pandemic, WHO says. Nature, 2022, vol. 605, no. 7909: 206. doi: 10.1038/d41586-022-01245-6Arlequin: An Integrated Software for Population Genetics Data Analysis [cmpg.unibe.ch]. Arlequin ver. 3.5.2.2 [released on 02.08.2015; date of access March 2024]. URL: http://cmpg.unibe.ch/software/arlequin35Astbury S., Reynolds C.J., Butler D.K., Muñoz-Sandoval D.C., Lin K.M., Pieper F.P., Otter A., Kouraki A., Cusin L., Nightingale J., Vijay A., Craxford S., Aithal G.P., Tighe P.J., Gibbons J.M., Pade C., Joy G., Maini M., Chain B., Semper A., Brooks T., Ollivere B.J., McKnight Á., Noursadeghi M., Treibel T.A., Manisty C., Moon J.C., Valdes A.M., Rosemary J. Boyton R.J., Altmann D.M. Immunology, 2022, vol. 166, pp. 68–77. doi: 10.1111/imm.13450Augusto D.G., Hollenbach J.A. HLA variation and antigen presentation in COVID-19 and SARS-CoV-2 infection. Curr. Opin. Immunol., 2022, vol. 76:102178. doi: 10.1016/j.coi.2022.102178Augusto D.G., Murdolo L.D., Chatzileontiadou D.S.M., Sabatino J.J.Jr., Yusufali T., Peyser N.D., Butcher X., Kizer K., Guthrie K., Murray V.W., Pae V., Sarvadhavabhatla S., Beltran F., Gill G.S., Lynch K.L., Yun C., Maguire C.T., Peluso M.J., Hoh R., Henrich T.J., Deeks S.G., Davidson M., Lu S., Goldberg S.A., Kelly J.D., Martin J.N., Vierra-Green C.A., Spellman S.R., Langton D.J., Dewar-Oldis M.J., Smith C., Barnard P.J., Lee S., Marcus G.M., Olgin J.E., Pletcher M.J., Maiers M., Gras S., Hollenbach J.A. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, vol. 620, pp. 128–136. doi: 10.1038/s41586-023-06331-xCheranev V., Bulusheva I., Vechorko V., Korostin D., Rebrikov D. The Search of Association of HLA Class I and Class II Alleles with COVID-19 Mortality in the Russian Cohort. Int. J. Mol. Sci., 2023, vol. 24: 3068. doi: 10.3390/ijms24043068Dutta M., Dutta P., Medhi S., Borkakoty B., Biswas D. Polymorphism of HLA class I and class II alleles in influenza A(H1N1)pdm09 virus infected population of Assam, Northeast India. J. Med. Virol., 2018, vol. 90, pp. 854–860. doi: 10.1002/jmv. 25018Gladkikh A., Dedkov V., Sharova A., Klyuchnikova E., Sbarzaglia V., Arbuzova T., Forghani M., Ramsay E., Dolgova A., Shabalina A., Tsyganova N., Totolian A. Uninvited guest: arrival and dissemination of omicron lineage SARS-CoV-2 in St. Petersburg, Russia. Microorganisms, 2022, vol. 10, no. 8: 1676. doi: 10.3390/microorganisms10081676Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., Lui L., Shan H., Lei C.L., Hui D.S.C., Du B., Li L.J., Zeng G., Yuen K.Y., Chen R.C., Tang C.L., Wang T., Chen P.Y., Xiang J., Li S.Y., Wang J.L., Liang Z.J., Peng Y., Wei L., Liu Y., Hu Y.H., Peng P., Wang J.M., Liu J.Y., Chen Z., Li G., Zheng Z.J., Qiu S., Luo J., Ye C.J., Zhu S.Y., Zhong N.S. New Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720. doi: 10.1056/ NEJMoa2002032Khor S.S., Omae Y., Nishida N., Sugiyama M., Kinoshita N., Suzuki T., Suzuki M., Suzuki S., Izumi S., Hojo M., Ohmagari N., Mizokami M., Tokunaga K. HLA-A11:01:01:01, HLA-C12:02:02:01-HLA-B52:01:02:02, age and sex are associated with severity of Japanese COVID-19 with respiratory failure. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 658570. doi: 10.3389/fimmu.2021.658570Lorente L., Martín M.M., Franco A., Barrios Y., Cáceres J.J., J. Solé-Violán, Perez A., Marcos y Ramos J.A., Ramos-Gómez L., Ojeda N., Jiménez A., Working Group on COVID-19 Canary ICU. HLA genetic polymorphisms and prognosis of patients with COVID-19. Med. Intensiva, 2021, vol. 45, no. 2, pp. 96–103. doi: 10.1016/j.medin.2020.08.004Lukanov T., Al Hadra B., Snezhina Kandilarova S., Hristova Z., Proevska Y., Shikova E., Lesichkova1 S., Ivanov N., Georgieva A., Lalova D., Popov T., Svinarov D., Mihaylova A., Naumova E. Role of HLA polymorphism in COVID-19 progression in the Bulgarian population. HLA, 2023, vol. 101, pp. 373–374. doi: 10.1111/tan.15000Mentzer A.J., O’Connor D., Bibi S., Chelysheva I., Clutterbuck E.A., Demissie T., Dinesh T., Edwards N.J., Felle S., Feng S., Flaxman A.L., Karp-Tatham E., Li G., Liu X., Marchevsky N., Godfrey L., Makinson R., Bull M.B., Fowler J., Alamad B., Malinauskas T., Chong A.Y., Sanders K., Shaw R.H., Voysey M., Oxford COVID Vaccine Trial Genetics Study Team Group, Snape M.D., Pollard A.J., Lambe T., Knigh J.C. Human leukocyte antigen alleles associate with COVID-19 vaccine immunogenicity and risk of breakthrough infection. Nat. Med., 2023, vol. 29, pp. 147–157. doi: 10.1038/s41591-022-02078-6Nersisyan S., Hovhannisyan A., Hyussyan A., Hakobyan S., Avagyan S., Jordan F., Arakelyan A., Mayilyan K. Possible biological mechanisms underlying the association between COVID-19 severity and HLA-C*04:01. HLA, 2023, vol. 101: 351. doi: 10.1111/tan.15000Ra S.H. , Lim J.S., Kim G.U., Kim M.J., Jung J., Kim S.H. Upper respiratory viral load in asymptomatic individuals and mildly symptomatic patients with SARS-CoV-2 infection. Thorax, 2021, vol. 76, no. 1, pp. 61–63. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215042Shkurnikov M., Nersisyan S., Jankevic T., Galatenko A., Gordeev I., Vechorko V., Tonevitsky A. Association of HLA class I genotypes with severity of Coronavirus disease-19. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 641900. doi: 10.3389/fimmu.2021.641900Tay G.K., Alnaqbi H., Chehadeh S., Peramo B., Mustafa F., Rizvi T.A., Mahbou B.H., Uddin M., Alkaabi N., Alefishat E., Jelinek H.F., Alsafar H. HLA class I associations with the severity of COVID-19 disease in the United Arab Emirates. PLoS One, 2023, vol. 18, no. 9: e0285712. doi: 10.1371/journal.pone.0285712Wang F., Huang S., Gao R., Zhou Y., Lai C., Zhichao Li, Xian W., Qian X., Li Z., Huang Y., Tang Q., Liu P., Chen R., Rong Liu, Xuan Li, Tong X., Zhou X., Bai Y., Duan G., Zhang T., Xu X., Wang J., Yang H., Liu S., He Q., Jin X., Liu L. Initial whole-genome sequencing and analysis of the host genetic contribution to COVID-19 severity and susceptibility. Cell Discov., 2020, vol. 6, no. 1: 83. doi: 10.1038/s41421-020-00231-4Wherry E.J., Ahmed R. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. J. Virol., 2004, vol. 78, pp. 5535–5545. doi: 10.1128/JVI.78.11.5535-5545.2004