Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1759610.15789/2220-7619-SIM-17596ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleSustained immunological memory to SARS-CoV-2 antigens. Three years of observationСохранение иммунологической памяти к антигенам SARS-CoV-2. Три года наблюденияAfridonovaZ. E.АфридоноваЗ. Э.
Russian Federation

PhD Student, Laboratory of Cytokines

аспирант лаборатории цитокинов

toptyginaanna@rambler.ruToptyginaA. P.ТоптыгинаА. П.
Russian Federation

DSc (Medicine), Head Researcher, Head of the Laboratory of Cytokines, Professor, Department of Immunology, Faculty of Biology

д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель лаборатории цитокинов, профессор кафедры иммунологии биологического факультета

toptyginaanna@rambler.ruSemikinaE. L.СемикинаЕ. Л.
Russian Federation

DSc (Medicine), Head Researcher, Head of Laboratory Department, Professor, Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology

д.м.н., главный научный сотрудник, зав. лабораторным отделом, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии

toptyginaanna@rambler.ruG.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and MicrobiologyФБУН Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского РоспотребнадзораLomonosov Moscow State UniversityФГБО УВПО Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваNational Medical Research Center of Children’s Health of the Ministry of Health of the Russian FederationФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской ФедерацииI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России110320242802202414135450702202401032024Copyright ©; 2024, Afridonova Z.E., Toptygina A.P., Semikina E.L.Copyright ©; 2024, Афридонова З.Э., Топтыгина А.П., Семикина Е.Л.2024Afridonova Z.E., Toptygina A.P., Semikina E.L.Афридонова З.Э., Топтыгина А.П., Семикина Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17596

The COVID-19 pandemic has ended, but SARS-CoV-2 continues to actively circulate and mutate in the human population. In this regard, it is important to understand for how long post-infectious and post-vaccination immunity may last and how effectively established immunity could act against new mutant SARS-CoV-2 strains. The aim was to study humoral and cellular immunity in a group of COVID-19 convalescent subjects within 3 years after the primary infection. The longitudinal study included 38 adults aged 23–72 years with PCR-confirmed mild or moderate COVID-19 in the second half of 2020. Within three-year follow-up after the onset, the subjects were examined every 6 months for the level of humoral and cellular immunity against SARS-CoV-2 antigens. The parameters of humoral immunity were assessed by enzyme immunoassay using “SARS-CoV-2-IgG quantitative-ELISA-BEST” kits (Vector-Best JSC, Novosibirsk, Russian Federation) for S-protein and “N-CoV-2-IgG PS” (Saint-Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation) specific to the N-protein. Cellular anti-SARS-CoV-2 immunity was analyzed by evaluating surface CD107a expression on CD8high lymphocytes stimulated with the SARS-CoV-2 S- or N-antigens. It was shown that the dynamics of antibody levels against SARS-COV-2 antigens depends on antigen (S- or N-protein) type, antibody class (IgG or IgA) as well as individual contact history with new SARS-CoV-2 strains. The dynamics of cytotoxic CD8highCD107a+ lymphocyte percentage is moderately positively correlated with that of the corresponding anti-S or N antibody levels. At the same time, change in the levels of both humoral and T-cell responses to SARS-CoV-2 S- or N-protein antigens are weakly negatively correlated with each other. A strong positive correlation was found between changes in the anti-S IgG antibody level and avidity. Avoiding the anti-S IgG neutralization due to frequent mutations of new SARS-CoV-2 strains leads to induced new primary immune responses against SARS-CoV-2 antigens along with the activation of existing responses formed to previous coronavirus strains. The study of immune responses against SARS-CoV-2 antigens allows to predict the persistence of high SARS-CoV-2 anti-S antibody and T-cell response levels.

Пандемия COVID-19 завершилась, однако SARS-CoV-2 продолжает активно циркулировать и мутировать в человеческой популяции. В связи с этим важно понять, насколько длительно будет сохраняться постинфекционный и поствакцинальный иммунитет и насколько эффективно уже сформированный иммунитет будет работать против новых мутантных штаммов SARS-CoV-2. Целью данной работы было исследовать гуморальный и клеточный иммунитет у группы переболевших COVID-19 в течение трех лет после первичного заболевания. В продольное исследование были включены 38 взрослых в возрасте 23–72 года, перенесших ПЦР-подтвержденный COVID-19 во второй половине 2020 г. в легкой или среднетяжелой форме. Каждые 6 мес. в течение 3 лет после заболевания эти люди проходили обследование на наличие гуморального и клеточного иммунитета к антигенам SARS-CoV-2. Параметры гуморального иммунитета определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов «SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-БЕСТ» (АО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия) для S-белка и «N-CoV-2-IgG PS» (ФБУН НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург, Россия) для N-белка, клеточный иммунитет оценивали по экспрессии молекулы CD107a на CD8high лимфоцитах при распознавании S- или N-антигенов SARS-CoV-2. Показано, что динамика уровней антител к антигенам SARS-CoV-2 зависит от вида антигена (S- или N-белок), класса антител (IgG или IgA) и индивидуальной истории контактов человека с новыми штаммами SARS-CoV-2. Динамика процента цитотоксических CD8highCD107a+ лимфоцитов умеренно положительно коррелирует с динамикой уровня соответствующих анти S- или N-антител. В то же время изменения уровней как гуморального, так и Т-клеточного ответа на антигены S- или N-белка SARS-CoV-2 слабо отрицательно коррелируют между собой. Обнаружена сильная положительная кореляция между изменениями уровней анти-S IgG-антител и авидности этих антител. Ускользание новых штаммов SARS-CoV-2 за счет частых мутаций от нейтрализации анти-S IgG приводит к индукции новых первичных иммунных ответов на S-антигены SARS-CoV-2 наравне с активацией уже существующих ответов, сформированных на предыдущие штаммы коронавируса. Исследование иммунных ответов на антигены SARS-CoV-2 позволяет не только прогнозировать сохранение высоких уровней анти-S-антител и Т-клеточных ответов на антигены SARS-CoV-2, но и дает бесценный материал для углубленного исследования процессов формирования и поддержания иммунологической памяти.

COVID-19SARS-CoV-2antibodiescellular immunityimmunological memorybreakthrough immunityCOVID-19SARS-CoV-2антителаклеточный иммунитетиммунологическая памятьпрорывной иммунитетФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.ГабричевскогоG.N.Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology, Moscow, RussiaНИОКТР 121021100125-4 от 10.02.2021г.Афридонова З.Э., Топтыгина А.П., Михайлов И.С. Особенности гуморального и клеточного иммунного ответа на S- и N-белки вируса SARS-CoV-2 // Биохимия. 2024. Т. 89, № 5 (в печати). [Afridonova Z.E., Toptygina A.P., Mikhaylov I.S. Humoral and cellular immune response to SARS-CoV-2 S and N proteins. Biokhimiya = Biochemistry (Moscow), 2024, vol. 89, no. 5 (in print). (In Russ.)]Зуева Е.В., Беляев Н.Н., Вербов В.Н., Лихачев И.В., Бачинин И.А., Хамитова И.В., Коробова З.Р., Арсентьева Н.А., Тотолян А.А. Характеристика набора реагентов «N-CoV-2-IgG PS» для количественного определения IgG человека к нуклеокапсидному белку SARS-CoV-2 // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 4. С. 771–778. [Zueva E.V., Belyaev N.N., Verbov V.N., Likhachev I.V., Bachinin I.A., Khamitova I.V., Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Totolian A.A. Characterizing a “N-CoV-2-IgG PS” diagnostic kit to quantify SARS-CoV-2 nucleocapsid protein-specific human IgG antibodies. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 4, pp. 771–778. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-CAN-1904Иванова И.А., Филиппенко А.В., Труфанова А.А., Омельченко Н.Д., Чемисова О.С., Водопьянов А.С., Березняк Е.А., Соколова Е.П., Носков А.К., Тотолян А.А. Оценка формирования и напряженности адаптивного иммунитета у переболевших COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 2. C. 319–328. [Ivanova I.A., Filippenko A.V., Trufanova A.A., Omelchenko N.D., Chemisova O.S., Vodopyanov A.S., Bereznyak E.A., Sokolova E.P., Noskov A.K., Totolian A.A. Assessment of formation and durability of adaptive immunity in COVID-19 convasescents. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2023, vol. 13, no. 2, pp. 319–328. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-AOF-2107Топтыгина А.П., Афридонова З.Э., Закиров Р.Ш., Семикина Е.Л. Поддержание иммунологической памяти к вирусу SARS-CoV-2 в условиях пандемии // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 1. C. 55–66. [Toptygina A.P., Afridonova Z.E., Zakirov R.Sh., Semikina E.L., Maintaining immunological memory to the SARS-CoV-2 virus during a pandemic. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2023, vol. 13, no. 1, pp. 55–66. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MIM-2009Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Закиров Р.Ш., Афридонова З.Э. Сопоставление гуморального и клеточного иммунитета у переболевших COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 3. С. 495–504. [Toptygina A.P., Semikina E.L., Zakirov R.Sh., Afridonova Z.E. Comparison of the humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescents. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 3, pp. 495–504. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-COT-1809Alejo J.L., Mitchell J., Chang A., Chiang T.P.Y., Massie A.B., Segev D.L., Makary M.A. Prevalence and durability of SARS-CoV-2 antibodies among unvaccinated US adults by history of COVID-19. JAMA, 2022, vol. 327, no. 11, pp. 1085–1087. doi: 10.1001/jama.2022.1393Bergwerk M., Gonen T., Lustig Y., Amit S., Lipsitch M., Cohen C., Mandelboim M., Levin E.G., Rubin C., Indenbaum V., Tal I., Zavitan M., Zuckerman N., Bar-Chaim A., Kreiss Y., Regev-Yochay G. Covid-19 breakthrough infections in vaccinated health care workers. N. Engl. J. Med., 2021, vol. 385, no. 16, pp. 1474–1484. doi: 10.1056/NEJMoa2109072Della-Torre E., Lanzillotta M., Strollo M., Ramirez G.A., Dagna L., Tresoldi M. Serum IgG4 level predicts COVID-19 related mortality. Eur. J. Intern. Med., 2021, vol. 93, pp. 107–109. doi: 10.1016/j.ejim.2021.09.012Geers D., Shamier M.C., Bogers S., den Hartog G., Gommers L., Nieuwkoop N.N., Schmitz K.S., Rijsbergen L.C., van Osch J.A.T., Dijkhuizen E., Smits G., Comvalius A., van Mourik D., Caniels T.G., van Gils M.J., Sanders R.W., Oude Munnink B.B., Molenkamp R., de Jager H.J., Haagmans B.L., de Swart R.L., Koopmans M.P.G., van Binnendijk R.S., de Vries R.D., GeurtsvanKessel C.H. SARS-CoV-2 variants of concern partially escape humoral but not T-cell responses in COVID-19 convalescent donors and vaccinees. Sci. Immunol., 2021, vol. 6, no. 59: eabj1750. doi: 10.1126/sciimmunol.abj1750Hoehn K.B., Ramanathan P., Unterman A., Sumida T.S., Asashima H., Hafler D.A., Kaminski N., Dela Cruz C.S., Sealfon S.C., Bukreyev A., Kleinstein S.H. Cutting edge: distinct B cell repertoires characterize patients with mild and severe COVID-19. J. Immunol., 2021, vol. 206, no. 12, pp. 2785–2790. doi: 10.4049/jimmunol.2100135Irrgang P., Gerling J., Kocher K., Lapuente D., Steininger P., Habenicht K., Wytopil M., Beileke S., Schafer S., Zhong J., Ssebyatika G., Krey T., Falcone V., Schülein C., Peter A.S., Nganou-Makamdop K., Hengel H., Held J., Bogdan C., Überla K., Schober K., Winkler T.H., Tenbusch M. Class switch toward noninflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Sci. Immunol., 2023, vol. 8: eade2798. doi: 10.1126/sciimmunol.ade2798Khoury D.S., Cromer D., Reynaldi A., Schlub T.E., Wheatley A.K., Juno J.A., Subbarao K., Kent S.J., Triccas J.A., Davenport M.P. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat. Med., 2021, vol. 27, pp. 1205–1211. doi:10.1038/s41591-021-01377-8Klein S.L., Pekosz A., Park H.S., Ursin R.L., Shapiro J.R., Benner S.E., Littlefield K., Kumar S., Naik H.M., Betenbaugh M.J., Shrestha R., Wu A.A., Hughes R.M., Burgess I., Caturegli P., Laeyendecker O., Quinn T.C., Sullivan D., Shoham S., Redd A.D., Bloch E.M., Casadevall A., Tobian A.A. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, no. 11, pp. 6141–6150. doi: 10.1172/JCI142004Korobova Z.R., Zueva E.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Liubimova N.E., Khamitova I.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Savin T.V., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. Changes in anti-SARS-CoV-2 IgG subclasses over time and in association with disease severity. Viruses, 2022, vol. 14: 941. doi: 10.3390/v14050941Krutikov M., Palmer T., Tut G., Fuller C., Azmi B., Giddings R., Shrotri M., Kaur N., Sylla P., Lancaster T., Irwin-Singer A., Hayward A., Moss P., Copas A., Shallcross L. Prevalence and duration of detectable SARS-CoV-2 nucleocapsid antibodies in staff and residents of long-term care facilities over the first year of the pandemic (VIVALDI study): prospective cohort study in England. Lancet Healthy Longev., 2022, vol. 3, no. 1, pp. e13–e21. doi: 10.1016/S2666-7568(21)00282-8Kundu R. Narean J.S., Wang L., Fenn J., Pillay T., Fernandez N.D., Conibear E., Koycheva A., Davies M., Tolosa-Wright M., Hakki S., Varro R., McDermott E., Hammett S., Cutajar J., Thwaites R.S., Parker E., Rosadas C., McClure M., Tedder R., Taylor G.P., Dunning J., Lalvani A. Cross-reactive memory T cells associate with protection against SARS-CoV-2 infection in COVID-19 contacts. Nat. Commun., 2022, vol. 13: 80. doi: 10.1038/s41467-021-27674-xKuri-Cervantes L., Pampena M.B., Meng W., Rosenfeld A.M., Ittner C.A.G., Weisman A.R., Agyekum R.S., Mathew D., Baxter A.E., Vella L.A., Kuthuru O., Apostolidis S.A., Bershaw L., Dougherty J., Greenplate A.R., Pattekar A., Kim J., Han N., Gouma S., Weirick M.E., Arevalo C.P., Bolton M.J., Goodwin E.C., Anderson E.M., Hensley S.E., Jones T.K., Mangalmurti N.S., Luning Prak E.T., Wherry E.J., Meyer N.J., Betts M.R. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. Sci. Immunol., 2020, vol. 5, no. 49: eabd7114. doi: 10.1126/sciimmunol.abd7114Lee N., Jeong S., Lee S.K., Cho E.-J., Hyun J., Park M.-J., Song W., Kim H.S. Quantitative analysis of anti-N and anti-S antibody titers of SARS-CoV-2 infection after the third dose of COVID-19 vaccination. Vaccines, 2022, vol. 10: 1143. doi 10.3390/vaccines10071143Moura A.D., da Costa H.H.M., Correa V.A., de Lima A.K., Lindoso J.A.L., De Gaspari E., Hong M.A., Cunha-Junior J.P., Prudencio C.R. Assessment of avidity related to IgG subclasses in SARS-CoV-2 Brazilian infected patients. Sci. Rep., 2021, vol. 11: 17642. doi: 10.1038/s41598-021-95045-zNielsen S.C.A., Yang F., Jackson K.J.L., Hoh R.A., Röltgen K., Jean G.H., Stevens B.A., Lee J.Y., Rustagi A., Rogers A.J., Powell A.E., Hunter M., Najeeb J., Otrelo-Cardoso A.R., Yost K.E., Daniel B., Nadeau K.C., Chang H.Y., Satpathy A.T., Jardetzky T.S., Kim P.S., Wang T.T., Pinsky B.A., Blish C.A., Boyd S.D. Human B cell clonal expansion and convergent antibody responses to SARS-CoV-2. Cell. Host Microbe., 2020, vol. 28, no. 4, pp. 516–525e515. doi: 10.1016/j.chom.2020.09.002Niu L., Wittrock K.N., Clabaugh G.C., Srivastava V., Cho M.W. A structural landscape of neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 receptor binding domain. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 647934. doi: 10.3389/fimmu.2021.647934.Nowill A.E., Caruso M., de Campos-Lima P.O. T-cell immunity to SARS-CoV-2: what if the known best is not the optimal course for the long run? Adapting to evolving targets. Front. Immunol., 2023, vol. 14: 1133225. doi: 10.3389/fimmu.2023.1133225Pušnik J., König J., Mai K., Richter E., Zorn J., Proksch H., Schulte B., Alter G., Streeck H. Persistent maintenance of intermediate memory B cells following SARS-CoV-2 infection and vaccination recall response. J. Virol., 2022 vol. 96: e00760-22. doi: 10.1128/jvi.00760-22Pušnik J., Monzon-Posadas W.O., Zorn J., Peters K., Baum M., Proksch H., Schlüter C.B., Alter G., Menting T., Streeck H. SARS-CoV-2 humoral and cellular immunity following different combinations of vaccination and breakthrough infection. Nat. Commun., 2023, vol. 14, no. 1: 572. doi: 10.1038/s41467-023-36250-4Rezaei M., Sadeghi M., Korourian A., Tabarsi P., Porabdollah M., Askari E., Mortaz E., Mahmoudi S., Marjani M., Velayati A.A. Comparative evaluation of SARS-CoV-2 IgG assays against nucleocapsid and spike antigens. Hum. Antibodies, 2021, vol. 29, pp. 109–113. doi: 10.3233/HAB-210440Rubio-Casillas A., Redwan E.M., Uversky V.N. Does SARS-CoV-2 induce IgG4 synthesis to evade the immune system? Biomolecules, 2023, vol. 13: 1338. doi: 10.3390/biom13091338Sakharkar M., Rappazzo C.G., Wieland-Alter W.F., Hsieh C.L., Wrapp D., Esterman E.S., Kaku C.I., Wec A.Z., Geoghegan J.C., McLellan J.S., Connor R.I., Wright P.F., Walker L.M. Prolonged evolution of the human B cell response to SARS-CoV-2 infection. Sci. Immunol., 2021, vol. 6, no. 56: eabg6916. doi: 10.1126/sciimmunol.abg6916Sariol A., Perlman S. Lessons for COVID-19 immunity from other coronavirus infections. Immunity, 2020, vol. 53, no. 2, pp. 248–263. doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.005Satoguina J.S., Weyand E., Larbi J., Hoerauf A. T regulatory-1 cells induce IgG4 production by B cells: role of IL-10. J. Immunol., 2005, vol. 174, pp. 4718–4726. doi: 10.4049/jimmunol.174.8.4718Shrotri M., Navaratnam A.M.D, Nguyen V., Byrne T., Geismar C., Fragaszy E., Beale S., Fong W.L.E., Patel P., Kovar J., Hayward A.C., Aldridge R.W.; Virus Watch Collaborative. Spike-antibody waning after second dose of BNT162b2 or ChAdOx1. Lancet, 2021, vol. 398, no. 10298, pp. 385–387. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01642-1Wang Z., Muecksch F., Schaefer-Babajew D., Finkin S., Viant C., Gaebler C., Hoffmann H.H., Barnes C.O., Cipolla M., Ramos V., Oliveira T.Y., Cho A., Schmidt F., Da Silva J., Bednarski E., Aguado L., Yee J., Daga M., Turroja M., Millard K.G., Jankovic M., Gazumyan A., Zhao Z., Rice C.M., Bieniasz P.D., Caskey M., Hatziioannou T., Nussenzweig M.C. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature, 2021, vol. 595, no. 7867, pp. 426–431. doi: 10.1038/s41586-021-03696-9Woodruff M.C., Ramonell R.P., Nguyen D.C., Cashman K.S., Saini A.S., Haddad N.S., Ley A.M., Kyu S., Howell J.C., Ozturk T., Lee S., Suryadevara N., Case J.B., Bugrovsky R., Chen W., Estrada J., Morrison-Porter A., Derrico A., Anam F.A., Sharma M., Wu H.M., Le S.N., Jenks S.A., Tipton C.M., Staitieh B., Daiss J.L., Ghosn E., Diamond M.S., Carnahan R.H., Crowe J.E. Jr., Hu W.T., Lee F.E., Sanz I. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat. Immunol., 2020, vol. 21, no. 12, pp. 1506–1516. doi: 10.1038/s41590-020-00814-zZost S.J., Gilchuk P., Case J.B., Binshtein E., Chen R.E., Nkolola J.P., Schäfer A., Reidy J.X., Trivette A., Nargi R.S., Sutton R.E., Suryadevara N., Martinez D.R., Williamson L.E., Chen E.C., Jones T., Day S., Myers L., Hassan A.O., Kafai N.M., Winkler E.S., Fox J.M., Shrihari S., Mueller B.K., Meiler J., Chandrashekar A., Mercado N.B., Steinhardt J.J., Ren K., Loo Y.M., Kallewaard N.L., McCune B.T., Keeler S.P., Holtzman M.J., Barouch D.H., Gralinski L.E., Baric R.S., Thackray L.B., Diamond M.S., Carnahan R.H., Crowe J.E. Jr. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV-2. Nature, 2020, vol. 584, no. 7821, pp. 443–449. doi: 10.1038/s41586-020-2548-6