Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI175010.15789/2220-7619-IVI-1750ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИInfluenza vaccination influencing level of specific humoral immunity in healthy individualsВлияние вакцинации против гриппа на уровень специфического гуморального иммунитета здоровых лицhttps://orcid.org/0000-0002-9146-0816KrivitskayaV. Z.КривицкаяВ. З.
Russian Federation

Vera Z. Krivitskaya - PhD, MD (Biology), Leading Researcher, Laboratory for the Study of Risk Factors for Influenza and ARVI, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Phone: +7 (812) 499-15-29 (office), +7 921 886-37-95 (mobile).

Кривицкая Вера Зорьевна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории изучения факторов риска при гриппе и ОРВИ.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

Тел.: 8 (812) 499-15-29 (служебн.), 8 921 886-37-95 (моб.).

vera.kriv@influenza.spb.ruKuznecovaE. V.КузнецоваЕ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory for the Study of Risk Factors for Influenza and ARVI, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения факторов риска при гриппе и ОРВИ.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

krivitskayavera@yandex.ruMaiorovaV. G.МайороваВ. Г.
Russian Federation

Senior Researcher, Laboratory for the Study of Risk Factors for Influenza and ARVI, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Старший научный сотрудник лаборатории изучения факторов риска при гриппе и ОРВИ.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

krivitskayavera@yandex.ruPetrovaE. R.ПетроваЕ. Р.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory for the Study of Risk Factors for Influenza and ARVI, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Младший научный сотрудник лаборатории изучения факторов риска при гриппе и ОРВИ.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

krivitskayavera@yandex.ruSomininaA. A.СомининаА. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory for the Study of Risk Factors for Influenza and ARVI, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией изучения факторов риска при гриппе и ОРВИ.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

DanilenkoD. M.ДаниленкоД. М.
Russian Federation

PhD (Biology), Deputy Director for Scientific Work, Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation.

197376, St. Petersburg, Professora Popova str., 15/17.

Кандидат биологических наук, заместитель директора по научной работе.

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 15/17.

Smorodintsev Research Institute of Influenza, Ministry of Health of the Russian FederationНИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава России120320221211271411806202110112021Copyright ©; 2022, Krivitskaya V.Z., Kuznecova E.V., Maiorova V.G., Petrova E.R., Sominina A.A., Danilenko D.M.Copyright ©; 2022, Кривицкая В.З., Кузнецова Е.В., Майорова В.Г., Петрова Е.Р., Соминина А.А., Даниленко Д.М.2022Krivitskaya V.Z., Kuznecova E.V., Maiorova V.G., Petrova E.R., Sominina A.A., Danilenko D.M.Кривицкая В.З., Кузнецова Е.В., Майорова В.Г., Петрова Е.Р., Соминина А.А., Даниленко Д.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1750

To assess an effect of vaccination on the level of humoral anti-influenza herd immunity, 2955 sera were collected and analyzed by HIT in the 2019–2020 and 2020–2021 epidemiological seasons. All sera were obtained from healthy adult donors residing in various cities of the Russian Federation. Among them, 1057 volunteers were vaccinated with seasonal influenza trivalent inactivated vaccine. Characteristics of humoral anti-influenza immunity (average geometric antibody titers and the proportion of individuals seropositive for the vaccine viruses) obtained in autumn 2019 and 2020 (1–2 months after vaccination) in vaccinated individuals vs. unvaccinated subjects were found to be markedly higher evidencing about a positive vaccination-related contribution to developing herd immunity against influenza in the preepidemic periods. After the 2019–2020 influenza epidemic, in spring 2020 (6–7 months after vaccination), the levels of antibodies to all vaccine components decreased by 2.6–3.5-fold in vaccinated donors compared to the pre-epidemic period in 2019 autumn. Antibody titers became substantially lower than the protective level (titer by HIT < 1/40). At the same time, no significant differences between the groups of vaccinated vs. unvaccinated individuals were observed afterwards. This indicates instability of post-vaccination anti-influenza humoral immunity. As a result, it may decrease an influenza-resistant population cohort of working age on the eve of new epidemic season. The immunogenicity of the inactivated trivalent seasonal influenza vaccine was estimated by HIT while analyzing paired sera obtained from 295 and 112 healthy individuals of various ages vaccinated in autumn 2019 and 2020, respectively. The response to the vaccine was found to be age-related. Children aged 3–14 years vs. older subjects showed a more efficient response. Insufficient immunogenicity of influenza B virus vaccine components was shown. In all age groups, average geometric titers for influenza B virus antibodies were lower (2–8-fold) than for current A(H1N1)pdm09-like strains and influenza A(H3N2) viruses 1–1.5 months post-vaccination. Analyzing vaccine immunogenicity showed a significant inverse relationship between the level of preexisting strain-specific serum antibodies before vaccination and formation of antibodies to the corresponding vaccine virus 1–1.5 months after vaccination. Seroconversion to each vaccine component was remarkably more frequent in individuals with a low preexisting level of antibodies specific to the corresponding virus.

Для оценки влияния вакцинации на уровень гуморального популяционного противогриппозного иммунитета методом РТГА были проанализированы 2955 сывороток здоровых взрослых доноров, полученных из различных городов Российской Федерации в эпидсезоны 2019–2020 и 2020–2021 гг. Среди доноров 1057 человек были вакцинированы сезонной трехвалентной инактивированной вакциной. Значительно более высокие показатели гуморального противогриппозного иммунитета у привитых лиц по сравнению с невакцинированными (средние геометрические титры антител и доля серопозитивных лиц по отношению к вакцинным вирусам), полученные осенью 2019 и 2020 гг. (через 1–2 месяца после прививочных кампаний), свидетельствовали о положительном вкладе вакцинации в формирование коллективного иммунитета против гриппа В предэпидемические периоды. По прошествии эпидемии 2019–2020 гг., весной 2020 г. (через 6–7 месяцев после вакцинации), в группе привитых доноров уровни антител ко всем компонентам вакцины снизились в 2,6–3,5 раза по сравнению с предэпидемическим периодом осени 2019 г., опустившись значительно ниже защитного уровня (титр в РТГА < 1/40). При этом более не наблюдалось значимых различий между группами вакцинированных и невакцинированных лиц, что указывает на нестабильность поствакцинального противогриппозного гуморального иммунитета. Результатом может быть уменьшение невосприимчивой к гриппу прослойки работоспособного населения в преддверии нового эпидсезона. Помимо влияния вакцинации на состояние популяционного иммунитета взрослого населения России, в РТГА была оценена иммуногенность инактивированной трехвалентной сезонной вакцины по результатам анализа парных сывороток, полученных от 295 и 112 здоровых лиц различного возраста, привитых осенью 2019 г. и 2020 г. соответственно. Характер реакции на вакцину зависел от возраста. У детей 3–14 лет наблюдался более активный ответ по сравнению с лицами старшего возраста. Показана недостаточная иммуногенность вакцинных компонентов вирусов гриппа В. Через 1–1,5 месяца после вакцинации во всех возрастных группах средние геометрические титры антител к вирусам гриппа В были ниже (в 2–8 раз), чем к актуальным А(H1N1)pdm09-подобным штаммам и вирусам гриппа А(H3N2). Анализ иммуногенности вакцины показал статистически значимую обратную связь между уровнем предсуществующих штамм-специфичных антител, выявленных в крови на момент прививки, и образованием антител к соответствующему вакцинному вирусу через 1–1,5 месяца после вакцинации. Сероконверсии к каждому вакцинному компоненту значительно чаще наблюдали у лиц с низким исходным уровнем в крови антител к соответствующему вирусу.

vaccinationanti-influenza immunityherd immunityhemagglutination inhibition testinactivated influenza vaccinevaccine strainsвакцинацияантигриппозный иммунитетпопуляционный иммунитетреакция торможения гемагглютинацииинактивированная гриппозная вакцинавакцинные штаммыАвторы статьи выражают глубокую признательность руководству и сотрудникам городских и областных центров гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, сотрудничающих с ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава России по вопросам изучения противогриппозного популяционного иммунитета и эффективности вакцинации. Особую благодарность авторы выражают сотрудникам ЦГиЭ в Республике Саха (Якутия) и Белгородской области за предоставление для анализа сывороток вакцинированных лиц.1. Даниленко Д.М., Соминина А.А., Комиссаров А.Б., Писарева М.М., Гужов Д.А., Дондурей Е.А., Образцова Е.В., Рожкова Е.Г., Суховецкая В.Ф., Тимонина В.С., Столяров К.А., Петров Д.В., Смородинцева Е.А., Бакаев М.И., Леванюк Т.П., Афанасьева О.И., Лиознов Д.А., Яковлев А.А., Васин А.В. Эффективность вакцинации от гриппа в снижении частоты госпитализаций, оцененная на разных стадиях эпидемического цикла // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019. Т. 18, № 5. С. 63–69. doi: 10.31631/2073-3046-2019-18-5-63-692. Еженедельный национальный бюллетень по гриппу и ОРВИ за 22 неделю 2020 года (25.05.20–31.05.20). Ситуация в России. Резюме. URL: https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/laboratory_diagnostics/?year=2020&week=223. Еженедельный национальный бюллетень по гриппу и ОРВИ за 2 неделю 2022 года (10.01.22–16.01.22). Ситуация в России. Резюме. URL: https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/laboratory_diagnostics4. Изучение популяционного иммунитета к гриппу у населения Российской Федерации: методические указания МУ 3.1.3490-17. Утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 27 октября 2017 г. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/717236025. Методы определения показателей качества иммунобиологических препаратов для профилактики и диагностики гриппа: методические указания МУ 3.3.2.1758-03. Утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 28 сентября 2003 г. URL: http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=47276. Arinaminpathy N., Kim I.K., Gargiullo P., Haber M., Foppa I.M., Gambhir M., Bresee J. Estimating direct and indirect protective effect of influenza vaccination in the United States. Am. J. Epidemiol., 2017, vol. 186, no. 1, pp. 92–100. doi: 10.1093/aje/kwx0377. Belongia E.A., McLean H.Q. Influenza vaccine effectiveness: defining the H3N2 problem. Clin. Infect. Dis., 2019, vol. 69, no. 10, pp. 1817–1823. doi: 10.1093/cid/ciz4118. Belongia E.A., Skowronski D.M., McLean H.Q., Chambers C., Sundaram M.E., De Serres G. Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness: review of evidence. Expert. Rev. Vaccines, 2017, vol. 16, no. 7, pp. 723–736. doi: 10.1080/14760584.2017.13345549. Benoit A., Beran J., Devaster J.M., Esen M., Launay O., Leroux-Roels G., McElhaney J.E., Oostvogels L., van Essen G.A., Gaglani M., Jackson L.A., Vesikari T., Legrand C., Tibaldi F., Innis B.L., Dewé W. Hemagglutination inhibition antibody titers as a correlate of protection against seasonal A/H3N2 influenza disease. Open Forum Infect. Dis., 2015, vol. 2, no. 2: ofv067. doi: 10.1093/ofid/ofv06710. Beyer W.E., Palache A.M., Lüchters G., Nauta J., Osterhaus A.D. Seroprotection rate, mean fold increase, seroconversion rate: which parameter adequately expresses seroresponse to influenza vaccination? Virus Res., 2004, vol. 103, no. 1–2, pp. 125–132. doi: 10.1016/j.virusres.2004.02.02411. Black S., Nicolay U., Vesikari T., Knuf M., Del Giudice G., Della Cioppa G., Tsai T., Clemens R., Rappuoli R. Hemagglutination inhibition antibody titers as a correlate of protection for inactivated influenza vaccines in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2011, vol. 30, no. 12, pp. 1081–1085. doi: 10.1097/INF.0b013e318236766212. Castrucci M.R. Factors affecting immune responses to the influenza vaccine. Hum. Vaccin. Immunother., 2018, vol. 14, no. 3, pp. 637–646. doi: 10.1080/21645515.2017.133854713. Doyle J.D., Beacham L., Martin E.T., Talbot H.K., Monto A., Gaglani M., Middleton D.B., Silveira F.P., Zimmerman R.K., Alyanak E., Smith E.R., Flannery B.L., Rolfes M., Ferdinands J.M. Relative and absolute effectiveness of high-dose and standard-dose influenza vaccine against influenza-related hospitalization among older adults — United States, 2015–2017. Clin. Infect. Dis., 2021, vol. 72, no. 6, pp. 995–1003. doi: 10.1093/cid/ciaa16014. Doyle J.D., Chung J.R., Kim S.S., Gaglani M., Raiyani C., Zimmerman R.K., Nowalk M.P., Jackson M.L., Jackson L.A., Monto A.S., Martin E.T., Belongia E.A., McLean H.Q., Foust A., Sessions W., Berman L., Garten R.J., Barnes J.R., Wentworth D.E., Fry A.M., Patel M.M., Flannery B. Interim estimates of 2018–19 seasonal influenza vaccine effectiveness — United States, February 2019. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2019, vol. 68, no. 6, pp. 135–139. doi: 10.15585/mmwr.mm6806a215. Eichner M., Schwehm M., Eichner L., Gerlier L. Direct and indirect effects of influenza vaccination. BMC Infect. Dis., 2017, vol. 17, no. 1: 308. doi: 10.1186/s12879-017-2399-416. EMA. Guideline on influenza vaccines. Non-clinical and clinical module. EMA, 2016. 31 p.17. Espéli M., Smith K.G., Clatworthy M.R. FcγRIIB and autoimmunity. Immunol. Rev., 2016, vol. 269, no. 1, pp. 194–211. doi: 10.1111/imr.1236818. Heyman B. Antibodies as natural adjuvants. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2014, vol. 382, pp. 201–219. doi: 10.1007/978-3-319-07911-0_919. Hirano D., Ohshima N., Kubota-Koketsu R., Yamasaki A., Kurosawa G., Okuno Y., Yoshida S., Kurosawa Y. Three types of broadly reacting antibodies against influenza B viruses induced by vaccination with seasonal influenza viruses. J. Immunol. Res., 2018: 7251793. doi: 10.1155/2018/725179320. Hjelm F., Carlsson F., Getahun A., Heyman B. Antibody-mediated regulation of the immune response. Scand. J. Immunol., 2006, vol. 64, no. 3, pp. 177–184. doi: 10.1111/j.1365-3083.2006.01818.x21. Hobson D., Curry R.L., Beare A.S., Ward-Gardner A. The role of serum haemagglutinatination inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and B viruses. J. Hyg., 1972, vol. 70, pp. 767–777. doi: 10.1017/s002217240002261022. Horns F., Dekker C.L., Quake S.R. Memory B cell activation, broad anti-influenza antibodies, and bystander activation revealed by single-cell transcriptomics. Cell. Rep., 2020, vol. 30, no. 3, pp. 905–913.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.12.06323. Jang H., Ross T.M. Preexisting influenza specific immunity and vaccine effectiveness. Expert. Rev. Vaccines, 2019, vol. 18, no. 10, pp. 1043–1051. doi: 10.1080/14760584.2019.167551924. Khurana S., Hahn M., Coyle E.M., King L.R., Lin T.L., Treanor J., Sant A., Golding H. Repeat vaccination reduces antibody affinity maturation across different influenza vaccine platforms in humans. Nat. Commun., 2019, vol. 10, no. 1: 3338. doi: 10.1038/s41467-019-11296-525. Liu Y., Tan H.X., Koutsakos M., Jegaskanda S., Esterbauer R., Tilmanis D., Aban M., Kedzierska K., Hurt A.C., Kent S.J., Wheatley A.K. Cross-lineage protection by human antibodies binding the influenza B hemagglutinin. Nat. Commun., 2019, vol. 10, no. 1: 324. doi: 10.1038/s41467-018-08165-y26. Potter C.W., Oxford J.S. Determinants of immunity to influenza infection in man. Br. Med. Bull., 1979, vol. 35, no. 1, pp. 69–75. doi: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a07154527. Sasaki S., He X.S., Holmes T.H., Dekker C.L., Kemble G.W., Arvin A.M., Greenberg H.B. Influence of prior influenza vaccination on antibody and B-cell responses. PLoS One, 2008, vol. 3, no. 8: e2975. doi: 10.1371/journal.pone.000297528. Shen C., Chen J., Li R., Zhang M., Wang G., Stegalkina S., Zhang L., Chen J., Cao J., Bi X., Anderson S.F., Alefantis T., Zhang M., Cai X., Yang K., Zheng Q., Fang M., Yu H., Luo W., Zheng Z., Yuan Q., Zhang J., Wai-Kuo Shih J., Kleanthous H., Chen H., Chen Y., Xia N. A multimechanistic antibody targeting the receptor binding site potently cross-protects against influenza B viruses. Sci. Transl. Med., 2017, vol. 9, no. 412: eaam5752. doi: 10.1126/scitranslmed.aam575229. Shinjoh M., Sugaya N., Furuichi M., Araki E., Maeda N., Isshiki K., Ohnishi T., Nakamura S., Yamada G., Narabayashi A., Nishida M., Taguchi N., Nakata Y., Yoshida M., Tsunematsu K., Shibata M., Munenaga T., Hirano Y., Ookawara I., Sekiguchi S., Kobayashi Y., Yamaguchi Y., Yoshida N., Mitamura K., Takahashi T.; Keio Pediatric Influenza Research Group. Effectiveness of inactivated influenza vaccine in children by vaccine dose, 2013–18. Vaccine, 2019, vol. 37, no. 30, pp. 4047–4054. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.05.09030. Skowronski D.M., Chambers C., Sabaiduc S., De Serres G., Winter A.L., Dickinson J.A., Krajden M., Gubbay J.B., Drews S.J., Martineau C., Eshaghi A., Kwindt T.L., Bastien N., Li Y. A perfect storm: impact of genomic variation and serial vaccination on low influenza vaccine effectiveness during the 2014-2015 season. Clin. Infect. Dis., 2016, vol. 63, no. 1, pp. 21–32. doi: 10.1093/cid/ciw17631. Skowronski D.M., Hamelin M.E., Janjua N.Z., De Serres G., Gardy J.L., Rhéaume C., Bouhy X., Boivin G. Cross-lineage influenza B and heterologous influenza A antibody responses in vaccinated mice: immunologic interactions and B/Yamagata dominance. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 6: e38929. doi: 10.1371/journal.pone.003892932. Tricco A.C., Chit A., Soobiah C., Hallett D., Meier G., Chen M.H., Tashkandi M., Bauch C.T., Loeb M. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med., 2013, vol. 11: 153. doi: 10.1186/1741-7015-11-15333. Vigil A., Estélles A., Kauvar L.M., Johnson S.K., Tripp R.A., Wittekind M. Native human monoclonal antibodies with potent cross-lineage neutralization of influenza B viruses. Antimicrob. Agents. Chemother., 2018, vol. 62, no. 5: e02269-17. doi: 10.1128/AAC.02269-1734. Xu H., Heyman B. IgG-mediated suppression of antibody responses: hiding or snatching epitopes? Scand. J. Immunol., 2020, vol. 92, no. 4: e12921. doi: 10.1111/sji.12921