An interaction between decreasing host anti-infective defense due to long-term invasion with Opisthorchis felineus in the hepatobiliary system, duct bile colonization by microflora and revealing the endogenous mutagenesis (carcinogenesis) factor in bile — secondary bile acids — is considered in the article. The role of organism genotype in pathogen-related immune response to Opisthorchis felineus trematode and helminth development in the hepatobiliary system has been shown. The role of dysregulated mechanisms of tissue homeostasis in induction of compensatory chronic homeostatic proliferation and somatic cell oncogenesis is discussed. The study results evidence that disturbed functioning of regulatory T cells, inhibition of the NK cell effector function and very high functional activity of memory B cells are of great importance in imbalanced host immunobiological reactivity, caused by chronic opistorchis invasion. Decreased host anti-infective protection causes intrahepatic bile duct infection with different bacterial species. Presence of secondary bile acids in hepatobiliary system was associated with biliary bacterial strains inhabiting intestinal tract: Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Bacteroides alcaligues faecalis, Clostridium, Streptococcus faecalis, Еscherichia coli — gut microflora agents. Participation of microbiota in bile acid biotransformation immediately in the duct bile has been confirmed in experiments in vitro. Experimental methods on Drosophila melanogaster and Salmonella typhimurium strains: TA100, TA98 allowed to find out that bile from chronic opistorchiasis patients exerts higher mutagenic activity compared to control groups. Mutational events in somatic and bacterial cells depend on the presence of secondary bile acids (deoxycholic, lithocholic) in duct bile, as well as the level of total bile acid concentration. The study data confirm the concept by Professor A.A. Shain about the presence of endogenous risk factor for developing primary cholangiocellular liver cancer such as secondary bile acids in the bile of chronic opistorchiasis patients. A concept of cholangiocarcinogenesis, based on mutational events, is added up with disturbance of generative cycle in tissue cells and their differentiation due to decreased chalone factor activity, as well as sensitivity threshold to it. Level of investigation and understanding of mechanisms underlying cholangiocarcinogenesis during chronic opisthorchis invasion will allow to develop pathogenetic approaches to correct homeostasis regulation and prevention of cholangiocarcinomas.
В статье рассмотрена взаимосвязь снижения противоинфекционной защиты организма на фоне длительной инвазии Opisthorchis felineus в гепатобилиарной системе, обсеменения протоковой желчи микрофлорой и выявления в желчи эндогенного фактора мутагенеза (канцерогенеза) — вторичных желчных кислот. Показана роль генотипа организма в иммунном ответе на патоген — трематоду Opisthorchis felineus — и в развитии гельминта в гепатобилиарной системе. Рассмотрено значение нарушения механизмов регуляции тканевого гомеостаза в индукции компенсаторной хронической гомеостатической пролиферации и онкогенезе соматических клеток. Результаты исследования свидетельствуют о том, что в обусловленном хронической описторхозной инвазией дисбалансе иммунобиологической реактивности организма особое значение имеет нарушение функционирования регуляторных Т-клеток, угнетение эффекторной функции NK и весьма высокая функциональная активность В-клеток памяти. Снижение противоинфекционной защиты организма обусловливает обсемененность внутрипеченочных желчных протоков различными видами бактерий. Наличие вторичных желчных кислот в гепатобилиарной системе ассоциировалось с билиарными штаммами бактерий, населяющих кишечный тракт: Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Bacteroides аlcaligues faecalis, Clostridium, Streptococcus faecalis, Eschеrichia coli — представители кишечной микрофлоры и др. Участие микробиоты в биотрансформации желчных кислот непосредственно в протоковой желчи подтверждено в экспериментах in vitro. Экспресс-методами на Drosophila melanogaster и штаммах Salmonella typhimurium ТА100, ТА98 установлено, что желчь у больных хроническим описторхозом обладает более высокой мутагенной активностью, чем в группах контроля. Мутационные события в соматических и бактериальных клетках зависят от присутствия в протоковой желчи вторичных желчных кислот (дезоксихолевой, литохолевой), а также уровня общей концентрации желчных кислот. Результаты исследования подтверждают концепцию профессора А.А. Шайна о наличии в желчи больных хроническим описторхозом эндогенного фактора риска первичного холангиоцеллюлярного рака печени — вторичных желчных кислот. Концепция холангиоканцерогенеза, основанная на мутационных событиях, дополняется нарушением генеративного цикла клеток тканей и их дифференцировки в результате снижения активности кейлонного фактора, а также порога чувствительности к нему. Уровень изученности и понимание механизмов холангиоканцерогенеза на фоне хронической описторхозной инвазии позволят разработать патогенетические подходы к коррекции систем регуляции гомеостаза организма и профилактики холангиокарцином.