Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1693710.15789/2220-7619-AOT-16937ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAssessment of trec and krec levels in COVID-19 patients with varying disease severityОценка уровней молекул trec и krec у больных COVID-19 с разной степенью тяжести течения заболеванияhttps://orcid.org/0000-0002-7603-3269SaitgalinaM. A.СайтгалинаМария Александровна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Sajgalinam@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2270-8897OstankovaYulia V.ОстанковаЮлия Владимировна
Russian Federation

PhD (Biology), Head of the Laboratory of HIV Immunology and Virology; Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

к.б.н., зав. лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции; старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

shenna1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2490-308XArsentievaNatalia A.АрсентьеваНаталья Александровна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

arsentieva_n.a@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0535-5014KorobovaZoya R.КоробоваЗоя Романовна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

zoia-korobova@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-7092-6773LiubimovaNatalia E.ЛюбимоваНаталья Евгеньевна
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

natelu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8822-9165KashchenkoVictor A.КащенкоВиктор Анатольевич
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Deputy-Director for Scientific and Educational Work; Head of the Department of Faculty Surgery

д.м.н., профессор, зам. генерального директора по научно-образовательной работе ; зав. кафедрой факультетской хирургии

surg122@yandex.ruKulikovAlexandr N.КуликовАлександр Николаевич
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases

д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней

ankulikov2005@yandex.ruPevtsovDmitry E.ПевцовДмитрий Эдуардович

PhD (Medicine), Transfusiologist, Head of the Blood Transfusion Department, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation

к.м.н., руководитель отделения переливания крови, врач-трансфузиолог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

dmitriipevtcov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6894-6121StanevichOksana V.СтаневичОксана Владимировна

Infectious Disease Physician, Department of Epidemiology of Clinics

врач-инфекционист отдела эпидемиологии клиник

oksana.stanevich@gmail.comChernykhEkaterina I.ЧерныхЕкатерина Ивановна
Russian Federation

DSc (Medicine), Admitting Physician

д.м.н., врач-терапевт приемного отделения

ekaterina_cherny@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4571-8799TotolianAreg A.ТотолянАрег Артемович
Russian Federation

RAS Full Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Director; Head of the Department of Immunology

академик РАН, д.м.н., профессор, директор; зав. кафедрой иммунологии

totolian@pasteurorg.ruSt. Petersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени ПастераNorth-Western District Scientific and Clinical Center named after L.G. Sokolov Federal Medical and Biological AgencyФГБУ Северо-Западный окружной научно-клинический центр имени Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентстваSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университетI.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russian FederationФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФSmorodintsev Research Institute of InfluenzaФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава России20102023301120231358738840510202305102023Copyright ©; 2023, Saitgalina М.A., Ostankova Y.V., Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Liubimova N.E., Kashchenko V.A., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Stanevich O.V., Chernykh E.I., Totolian A.A.Copyright ©; 2023, Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Арсентьева Н.А., Коробова З.Р., Любимова Н.Е., Кащенко В.А., Куликов А.Н., Певцов Д.Э., Станевич О.В., Черных Е.И., Тотолян А.А.2023Saitgalina М.A., Ostankova Y.V., Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Liubimova N.E., Kashchenko V.A., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Stanevich O.V., Chernykh E.I., Totolian A.A.Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Арсентьева Н.А., Коробова З.Р., Любимова Н.Е., Кащенко В.А., Куликов А.Н., Певцов Д.Э., Станевич О.В., Черных Е.И., Тотолян А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/16937

According to the WHO data, the number of infected people exceeded 765.2 million people during the COVID-19 pandemic. The severity of patient’s condition is determined by immune system hyperactivation. Activation of T- and B-lymphocyte subsets plays a prominent role in the control of infectious process. A content of small circular DNA molecules — T-cell receptor excision circles (TREC — T-cell receptor excision circles) and B-cell (“kappa”) excision rings (KREC — Kappa-deleting recombination excision circles) — in the peripheral blood can be used as a marker of the functionally active T and B cells maturation. The purpose of this work is to quantify peripheral blood TREC and KREC level in patients with the new coronavirus infection COVID-19 of varying severity. Materials and methods. The material consisted of 1028 blood samples from patients with a confirmed diagnosis of COVID-19, as well as 717 blood samples from apparently healthy volunteers. The content of TREC and KREC DNA fragments in the total DNA fraction was assessed by quantitative Real-time PCR using the “TREC/KREC-AMP PS” test system (St. Petersburg Pasteur Institute, Russia). Blood cell phenotyping was carried out using flow cytometry. Results. TREC/KREC levels were significantly reduced in COVID-19 patients (p < 0.0001 at 95% CI). A significant direct correlation was established between the levels of peripheral blood TREC molecules and level of CD45+CD3+CD19– T cells (r = 0.59, p < 0.0001), as well as between KREC level and count of CD45+CD3–CD19+ B cells (r = 0.66, p < 0.0001). The level of TREC molecules in patients with severe vs. moderate infection was significantly reduced in patients aged 30–39 years old (p = 0.0404) and 40–49 years old (p = 0.0356). The negative correlation between severity of COVID-19 clinical manifestations and TREC level in the blood of patients in 30–49 year age group indicates about an opportunity of using this analyte as a diagnostic and prognostic laboratory marker of patient’s condition. A simple PCR analysis algorithm makes it relevant to use the described method for assessing a state of immunity in coronavirus patients in the context of systemic negative impact of the SARS-CoV-2 virus on human organism.

По данным ВОЗ за период пандемии COVID-19 количество зараженных превысило 765,2 млн человек. Тяжесть состояния пациентов определяется гиперактивацией иммунной системы. Значимую роль в контроле инфекционного процесса играет активация субпопуляций T- и B-лимфоцитарных клеток. Одним из маркеров созревания функционально активных Т- и В-клеток может служить содержание в периферической крови небольших кольцевых молекул ДНК — Т-клеточных эксцизионных колец (TREC — T-cell receptor excision circles) и B-клеточных («каппа») эксцизионных колец (KREC — Kappa-deleting recombination excision circles) соответственно. Цель настоящей работы: дать количественную оценку содержания молекул TREC и KREC в периферической крови больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 с разной степенью тяжести течения инфекционного процесса. Материалы и методы. Материалом служили 1028 образцов крови от пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 со среднетяжелым, тяжелым или крайне тяжелым течением, а также 717 образцов крови от условно здоровых добровольцев. Оценку содержания ДНК-фрагментов TREC и KREC в тотальной фракции ДНК проводили методом количественной Real-time ПЦР с использованием тест-системы «TREC/KREC-AMP PS» (ФБУН НИИ Пастера, Россия). Для биообразцов, полученных от тяжелых и крайне тяжелых больных, проводили фенотипирование клеток крови методом проточной цитометрии. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения GraphPad Prizm 5 и Microsoft Exсel 2010. Результаты. Уровни TREC и/или KREC у больных COVID-19 достоверно снижены (p < 0,0001 при 95% ДИ). Установлена достоверная прямая корреляционная зависимость уровней молекул TREC с количеством CD45+CD3+CD19– Т-клеток (r = 0,59, p < 0,0001) и уровней молекул KREC c количеством СD45+CD3–CD19+ В-клеток (r = 0,66, p < 0,0001) в периферической крови. Уровень молекул TREC у больных с тяжелым течением инфекционного процесса достоверно снижен по сравнению с больными средней тяжести в группах пациентов 30–39 лет (p = 0,0404) и 40–49 лет (p = 0,0356). Отрицательная корреляционная зависимость между тяжестью клинических проявлений COVID-19 и уровнем TREC в крови больных в возрастном диапазоне 30–49 лет свидетельствует о возможности применения данного аналита как диагностического и прогностического лабораторного маркера состояния пациента. Несложный алгоритм ПЦР-анализа делает актуальным применение описанного способа оценки состояния иммунитета коронавирусных больных в условиях системного негативного влияния вируса SARS-CoV-2 на организм человека.

TRECKRECCOVID-19SARS-CoV-2immune statuslaboratory markersTRECKRECCOVID-19SARS-CoV-2иммунный статуслабораторные маркерыАрсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А, Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян А.А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23, № 2. С. 311–326. [Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Lioznov D.A., Sharapova M.A., Pevtcov D.E., Totolian A.A. Plasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recovery. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, vol. 23, no. 2, pp. 311–326. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-pci-2312Кудрявцев И.В., Головкин А.С., Тотолян Арег А. Т-хелперы и их клетки-мишени при COVID-19 // Инфекция и иммунитет. Т. 12, № 3. С. 409–426. [Kudryavtsev I.V., Golovkin A.S., Totolian Areg A. T helper cell subsets and related target cells in acute COVID-19. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 3, pp. 409–426. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-thc-1882022Сайтгалина М.А., Любимова Н.Е., Останкова Ю.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян Арег А. Определение референтных интервалов циркулирующих в крови эксцизионных колец TREC и KREC у лиц старше 18 лет // Медицинская иммунология. 2022. Т. 24, № 6. С. 1227–1236. [Saitgalina M.A., Liubimova N.E., Ostankova Yu.V., Kuznetzova R.N., Totolian A.A. Determination of reference values for TREC and KREC in circulating blood of the persons over 18 years. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2022, vol. 24, no. 6, pp. 1227–1236. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-dor-2587Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Арсентьева Н.А., Коробова З.Р., Любимова Н.Е., Кащенко В.А., Куликов А.Н., Певцов Д.Э., Станевич О.В., Черных Е.И., Тотолян А.А. Значимость определения уровней молекул TREC и KREC в периферической крови для прогноза исхода заболевания COVID-19 в острый период // Российский иммунологический журнал. 2023, Т. 26, № 4. С. 611–618. [Saitgalina M.A., Ostankova Yu.V., Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Lyubimova N.E., Kashchenko V.A., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Stanevich O.V., Chernykh E.I., Totolian A.A. Levels of TREC and KREC molecules significance determining in peripheral blood for predicting the outcome of COVID-19 disease in the acute period. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, vol. 26, no. 4, pp. 611–618. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-14714-lotСайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Любимова Н.Е., Семенов А.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян А.А. Модифицированный метод количественного определения уровней TREC и KREC в периферической крови у больных с иммунодефицитными состояниями // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 5. C. 981–996. [Saitgalina M.A., Ostankova Yu.V., Liubimova N.E., Semenov A.V., Kuznetsova R.N., Totolian A.A. Modified quantitative approach for assessing peripheral blood TREC and KREC levels in immunodeficient patients. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 5, pp. 981–996. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-mmf-2039Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Седых А.В., Тотолян Арег А. Особенности преаналитического этапа при количественном определении TREC/KREC в периферической крови // Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 6. С. 1441–1452. [Saitgalina M.A., Ostankova Yu.V., Sedykh A.V., Totolian Areg A. Features of the preanalytical stage in the quantitative determination of TREC/KREC in peripheral blood. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, vol. 25, no. 6, pp. 1441–1452. (In Russ)] doi: 10.15789/1563-0625-fot-2909Седых А.В., Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Тотолян Арег А. Сравнительный анализ наборов реагентов для выделения ДНК из сухих пятен крови // Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 6. С. 1453–1462. [Sedykh A.V., Saitgalina M.A., Ostankova Yu.V., Totolian Areg A. Comparative analysis of reagent kits for DNA extraction from dried blood spots. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, vol. 25, no. 6, pp. 1453–1462. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-cao-2895Bakin E.A., Stanevich O.V., Chmelevsky M.P., Belash V.A., Belash A.A., Savateeva G.A., Bokinova V.A., Arsentieva N.A., Sayenko L.F., Korobenkov E.A., Lioznov D.A., Totolian A.A., Polushin Yu.S., Kulikov A.N. A novel approach for COVID-19 patient condition tracking: from instant prediction to regular monitoring. Front. Med. (Lausanne), 2021, vol. 8: 744652. doi: 10.3389/fmed.2021.744652Chen R., Yu Y., Li W., Liu Y., Lu J., Chen F., Zhou Q., Xia Zh., Gao L., Meng Q., Ma D. Gastrointestinal symptoms associated with unfavorable prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study. Front. Med., 2020, vol. 7: 608259. doi: 10.3389/fmed.2020.608259Cheung C.Y., Poon L.L., Ng I.H., Luk W., Sia S.F., Wu M.H., Chan K.H., Yuen K.Y., Gordon S., Guan Y., Peiris J.S. Cytokine responses in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance to pathogenesis. J. Virol., 2005, vol. 79, no. 12, pp. 7819–7826. doi: 10.1128/jvi.79.12.7819-7826.2005Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X.; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720. doi: 10.1056/nejmoa2002032Guarneri C., Venanzi R.E., Gallizzi R., Ceccarelli M., Cannavò S.P., Nunnari G. Diversity of clinical appearance of cutaneous manifestations in the course of COVID-19. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2020, vol. 34, no. 9, pp. e449–e450. doi: 10.1111/jdv.16669Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, vol. 53, pp. 13–24. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.009Habas K., Nganwuchu C., Shahzad F., Gopalan R., Haque M., Rahman S., Majumder A.A., Nasim T. Resolution of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Expert Rev. Anti. Infect. Ther., 2020, vol. 18, no. 12, pp. 1201–1211. doi: 10.1080/14787210.2020.1797487Hu B., Huang S., Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol., 2021, vol. 93, no. 1, pp. 250–256. doi: 10.1002/jmv.26232Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., W. Wu, Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10223, pp. 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5Jafarzadeh A., Jafarzadeh S., Nozari P., Mokhtari P., Nemati M. Lymphopenia an important immunological abnormality in patients with COVID-19: possible mechanisms. Scand. J. Immunol., 2021, vol. 93, no. 2: e12967. doi: 10.1111/sji.12967Korobova Z.R., Zueva E.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Liubimova N.E., Khamitova I.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Savin T.V., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. Changes in anti-SARS-CoV-2 IgG subclasses over time and in association with disease severity. Viruses, 2022, vol. 14, no. 5: 941. doi: 10.3390/v14050941Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Khamitova I.V., Isakov D.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V, Kulikov A.N., Sharapova M.A., Pevtcov D.E., Totolian A.A. Alterations in B cell and follicular T-helper cell subsets in patients with acute COVID-19 and COVID-19 convalescents. Curr. Issues Mol. Biol., 2022, vol. 44, no. 1, pp. 194–205. doi:10.3390/cimb44010014Li B., Yang J., Zhao F., Zhi L., Wang X., Liu L., Bi Z., Zhao Y. Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China. Clin. Res. Cardiol., 2020, vol. 109, no. 5, pp. 531–538. doi: 10.1007/s00392-020-01626-9Lin L., Lu L., Cao W., Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection-a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg. Microbes Infect., 2020, vol. 9, no. 1, pp. 727–732. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10229, pp. 1033–1034. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30628-0Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol., 2020, vol. 20, no. 7, pp. 355–362. doi: 10.1038/s41577-020-0353-yPascarella G., Strumia A., Piliego C., Bruno F., Del Buono R., Costa F., Scarlata S., Agrò F.E. COVID-19 diagnosis and management: a comprehensive review. J. Intern. Med., 2020, vol. 288, no. 2, pp. 192–206. doi: 10.1111/joim.13091Ratajczak M.Z., Kucia M. SARS-CoV-2 infection and overactivation of Nlrp3 inflammasome as a trigger of cytokine “storm” and risk factor for damage of hematopoietic stem cells. Leukemia, 2020, vol. 34, no. 7, pp. 1726–1729. doi: 10.1038/s41375-020-0887-9Savchenko A.A., Tikhonova E., Kudryavtsev I., Kudlay D., Korsunsky I., Beleniuk V., Borisov A. TREC/KREC levels and T and B lymphocyte subpopulations in COVID-19 patients at different stages of the disease. Viruses, 2022, vol. 14, no. 3: 646. doi: 10.3390/v14030646Serana F., Chiarini M., Zanotti C., Sottini A., Bertoli D., Bosio A., Caimi L., Imberti L. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies. J. Transl. Med., 2013, vol. 11: 119 doi: 10.1186/1479-5876-11-119Van Zelm M., Van der Burg M., Langerakand A., Van Dongen J. PID comes full circle: applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders. Front. Immunol., 2011, vol. 2: 12. doi: 10.3389/fimmu.2011.00012WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://covid19.who.int (04.10.2023)Wong C.K., Lam C.W., Wu A.K., Ip W.K., Lee N.L., Chan I.H., Lit L.C., Hui D.S., Chan M.H., Chung S.S., Sung J.J. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin. Exp. Immunol., 2004, vol. 136, no. 1, pp. 95–103. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02415.xXu H., Zhong L., Deng J., Peng J., Dan H., Zeng X., Li T., Chen Q. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int. J. Oral Sci., 2020, vol. 12, no. 1: 8. doi: 10.1038/s41368-020-0074-xXu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., XiaP., Dong J., Zhao J., Wang F.-S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med., 2020, vol. 8, no. 4, pp. 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-XYang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., Ji R., Wang H., Wang Y., Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis., 2020, vol. 94, pp. 91–95. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017Yuki K., Fujiogi M., Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: a review. Clin. Immunol., 2020, vol. 215: 108427. doi: 10.1016/j.clim.2020.108427Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10229, pp. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3