Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1686710.15789/2220-7619-IOL-16867ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleInfluence of long-term antibiotic therapy on gut microbiome composition and metabolic profile in pulmonary tuberculosisВлияние длительной антибиотикотерапии на состав и метаболический профиль кишечного микробиома при туберкулезе легкихYunusbaevaMilyausha M.ЮнусбаеваМиляуша Мусиевна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, ChemBio Cluster

к.б.н., старший научный сотрудник химико-биологического кластера

milyausha_ufa@mail.ruTerentyevaD. R.ТерентьеваД. Р.
Russian Federation

Engineer, ChemBio Cluster; Junior Researcher, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics

инженер химико-биологического кластера; младший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

milyausha_ufa@mail.ruBorodinaL. Ya.БородинаЛ. Я.
Russian Federation

Phthisiologist, Deputy Chief Physician for Organizational and Methodological Work

врач-фтизиатр высшей категории, зам. главного врача по организационно-методической работе

milyausha_ufa@mail.ruZakirovaA. M.ЗакироваА. М.
Russian Federation

Head of the Tuberculosis Monitoring Office

врач-фтизиатр, зав. кабинетом мониторинга туберкулеза

milyausha_ufa@mail.ruBulatovS. E.БулатовШ. Э.
Russian Federation

PhD (Medicine), Head Physician

к.м.н., главный врач

milyausha_ufa@mail.ruBilalovF. S.БилаловФ. С.
Russian Federation

DSc (Medicine), Head Physician; Assistant Professor, Department of Laboratory Diagnostics

д.м.н., главный врач

milyausha_ufa@mail.ruYunusbayevB. B.ЮнусбаевБ. Б.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Associate Professor

к.б.н., старший научный сотрудник, доцент

milyausha_ufa@mail.ruITMO UniversityФГАОУ ВО Национальный исследовательский университет ИТМОPasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени ПастераRepublican Clinical Antituberculous DispensaryГБУЗ Республиканский клинический противотуберкулезный диспансерBashkir State Medical UniversityФГБОУ ВО Башкирский государственный университетSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет2310202325122023136107910880410202318102023Copyright ©; 2023, Yunusbaeva M.M., Terentyeva D.R., Borodina L.Y., Zakirova A.M., Bulatov S.E., Bilalov F.S., Yunusbayev B.B.Copyright ©; 2023, Юнусбаева М.М., Терентьева Д.Р., Бородина Л.Я., Закирова А.М., Булатов Ш.Э., Билалов Ф.С., Юнусбаев Б.Б.2023Yunusbaeva M.M., Terentyeva D.R., Borodina L.Y., Zakirova A.M., Bulatov S.E., Bilalov F.S., Yunusbayev B.B.Юнусбаева М.М., Терентьева Д.Р., Бородина Л.Я., Закирова А.М., Булатов Ш.Э., Билалов Ф.С., Юнусбаев Б.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/16867

The use of long-term multicomponent antibiotic therapy is the most effective way to treat tuberculosis (TB). However, little is known about the effect of this chemotherapy on the human intestinal microflora. The purpose of this study was to analyze an effect of long-term antibiotic therapy on gut microbiome composition and metabolic profile in TB patients. We used deep sequencing of fecal samples from 23 treatment-naive TB patients to reconstruct the metabolic capacity and strain/species-level abundance in the gut microbiome. Two fecal samples were obtained from each patient: before and after treatment. We showed that TB treatment regimen does not disrupt the overall diversity of the gut microbiome but does have an impact on gut bacterial microbiome composition and metabolic profile. While taking first-line anti-tuberculosis drugs (isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide), TB patients showed an apparent increase in Actinobacteria abundance. Pairwise comparison of metagenomic data revealed 28 differentially represented bacterial taxa, of which three species Bacteroides cellulosilyticus, Enterocloster aldensis, Clostridium spiroforme were strongly enriched in TB patients post-chemotherapy, whereas 25 species were enriched in TB patients before treatment (Bifidobacterium catenulatum, Enterococcus faecium, Bacteroides salyersiae, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides eggerthii, Lachnospira eligens, Akkermansia muciniphila, Ruminococcus lactaris, etc.) (p < 0.05). The metabolic profile of the gut microbiome was characterized by increased metabolic processes aimed at the growth and division of microbial cells. Iron is the main limiting factor for growth and reproduction. In addition, it is important to note the prevalence of glycolysis and lactate fermentation as the major means for energy production by intestinal microbiota.

Использование длительной многокомпонентной антибиотикотерапии является самым эффективным способом лечения туберкулеза (ТБ). Однако мало известно о влиянии данной химиотерапии на кишечную микрофлору человека. Целью данного исследования является изучение влияния длительной многокомпонентной антибиотикотерапии на состав и метаболический профиль кишечного микробиома больных ТБ. В исследовании использовались образцы ДНК фекалий, полученные от 23 больных туберкулезом легких. От каждого пациента было получено две пробы биоматериала: до начала лечения и через два месяца после прохождения интенсивной фазы химиотерапии. Сравнительный анализ метагеномных данных секвенирования микробиома кишечника больных ТБ показал, что длительный многокомпонентный режим лечения ТБ не нарушает общего разнообразия микробиома кишечника, однако оказывает влияние на бактериальный состав и метаболический профиль микробиома. На фоне приема противотуберкулезных препаратов (ПТП) первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид) наблюдается статистически значимое увеличение представителей филума Actinobacteria. Парное сравнение метагеномных данных пациентов выявило 28 дифференциально представленных таксонов бактерий, из которых три вида Bacteroides cellulosilyticus, Enterocloster aldensis, Clostridium spiroforme преобладали в микробиоме больных ТБ после прохождения химиотерапии, тогда как 25 видов превалировали в группе больных до лечения (Bifidobacterium catenulatum, Enterococcus faecium, Bacteroides salyersiae, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides eggerthii, Lachnospira eligens, Akkermansia muciniphila, Ruminococcus lactaris и др.) (p < 0,05). Метаболический профиль микробиома кишечника характеризовался усилением метаболических процессов, направленных на рост и деление микробных клеток. Железо является главным лимитирующим фактором роста и размножения. Кроме того, важно отметить превалирование гликолиза и ферментации лактата как основных способов получения энергии кишечной микробиотой.

tuberculosisgut microbiomedysbiosisintestinal bacteriametabolismantibioticsтуберкулезмикробиом кишечникадисбиозкишечные бактерииметаболизмантибиотикиArrieta M.C., Arevalo A., Stiemsma L., Dimitriu P., Chico M.E., Loor S., Vaca M., Boutin R., Morien E., Jin M., Turvey S.E., Walter J., Parfrey L., Cooper P.J., Finlay B. Associations between infant fungal and bacterial dysbiosis and childhood atopic wheeze in a nonindustrialized setting. J. Allergy. Clin. Immunol., 2018, vol. 142, no. 2, pp. 424–434.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.08.041Barka E.A., Vatsa P., Sanchez L., Gaveau-Vaillant N., Jacquard C., Meier-Kolthoff J.P., Klenk H.P., Clement C., Ouhdouch Y., van Wezel G.P. Taxonomy, physiology, and natural products of Actinobacteria. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2015, vol. 80, no. 1, pp. 1–43. doi: 10.1128/MMBR.00019-15Blanco-Miguez A., Beghini F., Cumbo F., McIver L.J., Thompson K.N., Zolfo M., Manghi P., Dubois L., Huang K.D., Maltez A.T., Nickols W.A., Piccinno G., Piperni E., Punčochář M., Valles-Colomer M., Tett A., Giordano F., Davies R., Wolf G., Berry S.E., Spector T.D., Franzosa E.A., Pasolli E., Asnicar F., Huttenhower C., Segata N. Extending and improving metagenomic taxonomic profiling with uncharacterized species using MetaPhlAn 4. Nat. Biotechnol., 2023. doi: 10.1038/s41587-023-01688-wBrennan P.J., Young D.B., Robertson B.D., Andersen P., Barry III C.E., Britton W. Handbook of anti-tuberculosis agents. Introduction. Tuberculosis, 2008, vol. 88, no. 2, pp. 85–86. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70002-7Burckhardt J.C., Chong D.H.Y., Pett N., Tropini C. Gut commensal Enterocloster species host inoviruses that are secreted in vitro and in vivo. Microbiome, 2023, vol. 11, no. 1: 65. doi: 10.1186/s40168-023-01496-zChen S., Zhou Y., Chen Y., Gu J. fastp: an ultra-fast all-in-one FASTQ preprocessor. Bioinformatics, 2018, vol. 34, no. 17, pp. i884–i890. doi: 10.1093/bioinformatics/bty560Elias-Oliveira J., Leite J.A., Pereira I.S., Guimaraes J.B., Manso G.M.D.C., Silva J.S., Tostes R.C., Carlos D. NLR and intestinal dysbiosis-associated inflammatory illness: drivers or dampers? Front. Immunol., 2020, vol. 11: 1810. doi: 10.3389/fimmu.2020.01810Esaiassen E., Hjerde E., Cavanagh J.P., Simonsen G.S., Klingenberg C.; Norwegian Study Group on Invasive Bifidobacterial Infections. Bifidobacterium bacteremia: clinical characteristics and a genomic approach to assess pathogenicity. J. Clin. Microbiol., 2017, vol. 55, no. 7, pp. 2234–2248. doi: 10.1128/JCM.00150-17Frankenberg N., Moser J., Jahn D. Bacterial heme biosynthesis and its biotechnological application. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2003, vol. 63, no. 2, pp. 115–127. doi: 10.1007/s00253-003-1432-2Gueimonde M., Arboleya S. Resistance of Bifidobacteria toward antibiotics. Methods Mol. Biol., 2021, vol. 2278, pp. 195–208. doi: 10.1007/978-1-0716-1274-3_16Guo P., Zhang K., Ma X., He P. Clostridium species as probiotics: potentials and challenges. J. Anim. Sci. Biotechnol., 2020, vol. 11: 24. doi: 10.1186/s40104-019-0402-1Hu Y., Yang Q., Liu B., Dong J., Sun L., Zhu Y., Su H., Yang J., Yang F., Chen X., Jin Q. Gut microbiota associated with pulmonary tuberculosis and dysbiosis caused by anti-tuberculosis drugs. J. Infect., 2019, vol. 78, no. 2, pp. 317–322. doi: 10.1016/j.jinf.2018.08.006Kamada N., Chen G.Y., Inohara N., Nunez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat. Immunol., 2013, vol. 14, no. 7, pp. 685–690. doi: 10.1038/ni.2608Korten V., Murray B.E. Impact of the fluoroquinolones on gastrointestinal flora. Drugs, 1993, vol. 45, suppl. 3, pp. 125–133. doi: 10.2165/00003495-199300453-00021Mai-Prochnow A., Hui J.G.K., Kjelleberg S., Rakonjac J., McDougald D., Rice S.A. Big things in small packages: the genetics of filamentous phage and effects on fitness of their host. FEMS Microbiol. Rev., 2015, vol. 39, no. 4, pp. 465–487. doi: 10.1093/femsre/fuu007Namasivayam S., Maiga M., Yuan W., Thovarai V., Costa D.L., Mittereder L.R., Wipperman M.F., Glickman M.S., Dzutsev A., Trinchieri G., Sher A. Longitudinal profiling reveals a persistent intestinal dysbiosis triggered by conventional anti-tuberculosis therapy. Microbiome, 2017, vol. 5, no. 1: 71. doi: 10.1186/s40168-017-0286-2Saarela M., Matto J., Mattila-Sandholm T. Safety aspects of Lactobacillus and Bifidobacterium species originating from human oro-gastrointestinal tract or from probiotic products. Microb. Ecol. Health. Dis., 2002, vol. 14, no. 4, pp. 234–241. doi: 10.1080/08910600310002127Schaechter M. Encyclopedia of Microbiology (3rd ed.). Oxford, San Diego: Academic Press, 2009. 4600 p.Seishima J., Iida N., Kitamura K., Yutani M., Wang Z., Seki A., Yamashita T., Sakai Y., Honda M., Yamashita T., Kagaya T., Shirota Y., Fujinaga Y., Mizukoshi E., Kaneko S. Gut-derived Enterococcus faecium from ulcerative colitis patients promotes colitis in a genetically susceptible mouse host. Genome Biol., 2019, vol. 20, no. 1: 252. doi: 10.1186/s13059-019-1879-9Suzek B.E., Wang Y., Huang H., McGarvey P.B., Wu C.H., UniProt Consortium. UniRef clusters: a comprehensive and scalable alternative for improving sequence similarity searches. Bioinformatics, 2015, vol. 31, no. 6, pp. 926–932. doi: 10.1093/bioinformatics/btu739Trompette A., Gollwitzer E.S., Yadava K., Sichelstiel A.K., Sprenger N., Ngom-Bru C., Blanchard C., Junt T., Nicod L.P., Harris N.L., Marsland B.J. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med., 2014, vol. 20, no. 2, pp. 159–166. doi: 10.1038/nm.3444Uzal F.A., Navarro M.A., Li J., Freedman J.C., Shrestha A., McClane B.A. Comparative pathogenesis of enteric clostridial infections in humans and animals. Anaerobe, 2018, vol. 53, pp. 11–20. doi: 10.1016/j.anaerobe.2018.06.002Veloo A.C.M., Baas W.H., Haan F.J., Coco J., Rossen J.W. Prevalence of antimicrobial resistance genes in Bacteroides spp. and Prevotella spp. Dutch clinical isolates. Clin. Microbiol. Infect., 2019, vol. 25, no. 9, pp. 1156.e9–1156.e13. doi: 10.1016/j.cmi.2019.02.017Warren Y.A., Tyrrell K.L., Citron D.M., Goldstein E.J.C. Clostridium aldenense sp. nov. and Clostridium citroniae sp. nov. isolated from human clinical infections. J. Clin. Microbiol., 2006, vol. 44, no. 7, pp. 2416–2422. doi: 10.1128/JCM.00116-06Wexler H.M. Bacteroides: the good, the bad, and the nitty-gritty. Clin. Microbiol. Rev., 2007, vol. 20, no. 4, pp. 593–621. doi: 10.1128/cmr.00008-07Wingett S.W., Andrews S. FastQ Screen: a tool for multi-genome mapping and quality control. F1000Research, 2018, vol. 7: 1338. doi: 10.12688/f1000research.15931.2Wipperman M.F., Fitzgerald D.W., Juste M.A.J., Taur Y., Namasivayam S., Sher A., Bean J.M., Bucci V., Glickman M.S. Antibiotic treatment for tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 10767. doi: 10.1038/s41598-017-10346-6Wolfe A.J. Glycolysis for microbiome generation. Microbiol. Spectr., 2015, vol. 3, no. 3: 10.1128/microbiolspec.MBP-0014-2014. doi: 10.1128/microbiolspec.MBP-0014-2014