Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI168310.15789/2220-7619-GPI-1683ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleGene polymorphism in blood coagulation system and folate cycle affecting heart condition in patients with hemorrhagic fever and renal syndromeВлияние полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла на состояние сердца у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромомManakhovKonstantin M.МанаховКонстантин Михайлович
Russian Federation

Assistant Professor, Department of Outpatient Therapy With Courses of Clinical Pharmacology and Preventive Medicine

ассистент кафедры поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины

kmanakhov@yandex.ruSarksyanD. S.СарксянД. С.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Epidemiology

д.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

bizi1973@gmail.comDudarevM. V.ДударевМ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Polyclinic Therapy Department with Course of Clinical Pharmacology and Preventive Medicine

д.м.н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины

flatly@yandex.ruChernobrovkinaM. S.ЧернобровкинаМ. С.
Russian Federation

5th grade Student of the Pediatric Faculty

студентка 5 курса педиатрического факультета

marina.chern1998@mail.ruPribytkovaP. Yu.ПрибытковаП. Ю.
Russian Federation

5th grade Student of the Pediatric Faculty

студентка 5 курса педиатрического факультета

pribitckova.polya@gmail.comFilimonovaS. V.ФилимоноваС. В.
Russian Federation

6th grade Student of the General Medicine Faculty

студентка 6 курса лечебного факультета

sofyafilimonova@yandex.ruIzhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБОУ ВО Ижевская государственная медицинская академия Минздрава России12042022130520221223473561702202103012022Copyright ©; 2022, Manakhov K.M., Sarksyan D.S., Dudarev M.V., Chernobrovkina M.S., Pribytkova P.Y., Filimonova S.V.Copyright ©; 2022, Манахов К. ., Сарксян Д.С., Дударев М.В., Чернобровкина М.С., Прибыткова П.Ю., Филимонова С.В.2022Manakhov K.M., Sarksyan D.S., Dudarev M.V., Chernobrovkina M.S., Pribytkova P.Y., Filimonova S.V.Манахов К. ., Сарксян Д.С., Дударев М.В., Чернобровкина М.С., Прибыткова П.Ю., Филимонова С.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1683

One of the typical manifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is a damage to the cardiovascular system. The most promising direction of studying the causes of cardiac complications in HFRS should be considered the genetic patient characteristics, particularly taking into account the disease pathogenesis, study of polymorphism of the genes in the blood coagulation system and the folate cycle. The aim of the study was to find out an effect of polymorphism of the blood coagulation system and folate cycle genes on heart damage in hemorrhagic fever with renal syndrome. A case-control study was conducted by enrolling 19 patients in the 2019 summer–autumn period at the Republican Clinical Infectious Hospital in the City of Izhevsk. The study of polymorphism of the blood coagulation system and folate cycle genes was performed by using a set of reagents RealBest-Genetics Hemostasis (12) on the CFX96 amplifier (Bio-Rad, USA). DNA was extracted from peripheral blood leukocytes with reagents RealBest Extraction 100. Transthoracic echocardiography was performed on a Vivid 7 Dimension ultrasound scanner (GE Healthcare, USA) with a matrix sector sensor M4S with a phased array at scanning frequency of 1.5–4.3 MHz. Statistical analysis was performed using Statistica 12, IBM SPSS 22. The group parameters were calculated and depicted as median and interquartile range (ME [Q25; Q75]). Comparison of such parameters was carried out by using the Mann–Whitney criterion. Comparison of the frequency distribution for genotypes and alleles in the study groups was carried out using the criterion χ2. The association of alleles/genotypes with a predisposition to detectable changes was assessed by the risk ratio (OR) additionally calculating 95% confidence interval (CI). The p ≤ 0.05 was considered as statistically significant. During the study, 7 patients were found to have floating echoes on the aortic valve in the outlet of the left ventricle — signs of thrombotic endocarditis. In the group of patients with signs of thrombotic endocarditis, there was revealed a higher frequency of the allele A for the F7:10976 G/A gene compared to patients lacking signs of thrombotic endocarditis (p = 0.0357). All study patients had a normal left ventricular ejection fraction (more than 50%), but during the speckle-tracking study assessing the index of averaged peak longitudinal contractility (GLPS AVG), 11 patients with impaired myocardial contractility were identified. In patients with decreased GLPS AVG, the genotype G/G of the FGB:-455 G/A gene was detected more often compared to patients with preserved myocardial contractility (p = 0.0397). In 8 patients, signs of grade 1 diastolic left ventricular dysfunction were revealed, the prognostic importance of the gene polymorphism related to the blood coagulation system and folate cycle in developing this complication has not been determined.

Одним из характерных проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) является поражение сердечно-сосудистой системы. Наиболее перспективным направлением изучения причин возникновения кардиологических осложнений при ГЛПС следует считать изучение генетических особенностей пациента, в частности с учетом патогенеза заболевания, изучение полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла. Целью исследования было выявить влияние полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла на поражение сердца при ГЛПС. В летне-осенний период 2019 года на базе Республиканской клинической инфекционной больницы города Ижевска проведено исследование «случай–контроль», включившее в себя 19 пациентов. Изучение полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла проводили с использованием набора реагентов «РеалБест-Генетика Гемостаз (12)» на амплификаторе CFX96 (Bio-Rad, США). Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови с помощью набора реагентов «РеалБест Экстракция 100». Трансторакальная эхокардиография проводилась на ультразвуковом сканере Vivid 7 Dimension (GE Healthcare, США) матричным секторным датчиком M4S с фазированной решеткой и частотой сканирования 1,5–4,3 МГц. Статистический анализ проводился с использованием программ Statistica 12, IBM SPSS 22. Показатели в группах рассчитывали в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Сравнение данных показателей производили по критерию Манна–Уитни. Сравнение распределения частот генотипов и аллелей в группах проводили с использованием критерия χ2. Об ассоциации аллелей/генотипов с предрасположенностью к выявляемым изменениям судили по отношению рисков (OR), дополнительно рассчитывали 95% доверительный интервал (CI). Значение p ≤ 0,05 считали статистически значимым. В ходе исследования у 7 больных были выявлены подвижные наложения на аортальном клапане в выходном отделе левого желудочка — признаки тромбоэндокардита. В группе больных с признаками тромбоэндокардита была выявлена более высокая частота аллеля A гена F7:10976 G/A, чем в группе больных без признаков тромбоэндокардита (p = 0,0357). Все пациенты, включенные в исследование, имели нормальную фракцию выброса левого желудочка (более 50%), но при проведении исследования speckle tracking с оценкой показателя усредненной пиковой продольной сократимости (GLPS AVG) у 11 пациентов было выявлено нарушение сократительной способности миокарда. У пациентов со сниженной GLPS AVG чаще выявлялся генотип G/G гена FGB:-455 G/A, чем у больных с сохранной сократительной способностью миокарда (p = 0,0397). У 8 пациентов выявлены признаки нарушения диастолического наполнения левого желудочка по 1 типу, прогностическое значение полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла в развитии данного осложнения не определено.

hemorrhagic fever with renal syndromegene polymorphism in blood clotting system and folate cycleechocardiographythrombotic endocarditisglobal longitudinal peak straingrade 1 diastolic left ventricular dysfunctionгеморрагическая лихорадка с почечным синдромомполиморфизм генов свертывающей системы крови и фолатного циклаэхокардиографиятромбоэндокардитусредненная пиковая продольная сократимость левого желудочканарушение диастолического наполнения левого желудочка по 1 типуБайгильдина А.А., Исламгулов Д.В. Генетическая детерминированность изменения экспрессии VE-кадгерина и повышенной деэндотелизации сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2012. Т. 4. С. 23–27. [Baigildina A.A., Islamgulov D.V. Genetic determinism of changes in VE-cadherin expression and increased vascular deendothelization in hemorrhagic fever with renal syndrome. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 2012, vol. 4, pp. 23–27. (In Russ.)]Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Иванова А.А., Чапаева Н.Н. Ассоциация генетических маркеров с развитием эндокардитов неинфекционной и инфекционной этиологии // Молекулярная медицина. 2018. Т. 16, № 6. С. 51–55. [Bakhareva Yu.S., Maksimov V.N., Ivanova A.A., Chapaeva N.N. Association of genetic markers with the development of endocarditis of noninfectious and infectious etiology. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine, 2018, vol. 16, no. 6, pp. 51–55. (In Russ.)]Давыдова Н.В., Алескеров Э.Э., Рогожкина Ю.А., Жмуров В.А. Клинический случай развития сочетанной патологии у пациента после перенесенной геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Университетская медицина Урала. 2019. Т. 5, № 1 (16). С. 72–74. [Davydova N.V., Aleskerov E.E., Rogozhkinа Y.A., Zhmurov V.A. A clinical case of the pathology after suffering haemorrhagic fever with renal syndrome. Universitetskaya meditsina Urala = Ural University Medicine, 2019, vol. 5, no. 1 (16), pp. 72–74. (In Russ.)]Мурзабаева Р.Т. Состояние имунной и интерфероновой систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. Т. 5. С. 40–43. [Murzabayeva R.T. The immune and interferon systems in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2003, vol. 5, pp. 40–43. (In Russ.)]Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Ибрагимова Л.А., Мирсаева Г.Х., Тутельян А.В., Степанов О.С., Хасанова Г.М. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 4. С. 48–54. [Mukhetdinova G.A., Fazlyeva R.M., Ibragimova L.A., Mirsaeva G.Kh., Tutelyan A.V., Stepanov O.S., Khasanova G.M. Cardiovascular characteristics of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2018, vol. 16, no. 4, pp. 48–54. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2018-4-48-54Тарбаева Д.А., Белокриницкая Т.Е. Генетические предикторы тяжелого осложненного гриппа A(H1N1) у беременных // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра сибирского отделения Академии медицинских наук. 2015. Т. 5, № 105. С. 100–106. [Tarbaeva D.A., Belokrinitskaya T.E. Genetic predictors of severe complicated influenza A(H1N1) in pregnant women. Bjulleten Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra sibirskogo otdeleniya Akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the East Siberian Scientific Center SBRAMS, 2015, vol. 5, no. 105, pp. 100–106. (In Russ.)]Фигурнов В.А., Марунич Н.А., Гаврилов А.В., Фигурнова Е.В. Особенности клинического проявления и некоторые закономерности патогенеза при тяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Тихоокеанский медицинский журнал. 2008. Т. 2, № 32. С. 71–76. [Figurnov V.A., Marunich N.A., Gavrilov A.V., Figurnova E.V. Pathomorphogenetic features of the hemorrhagic fever with nephritic syndrome in Far East Region. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal, 2008, vol. 2, no. 32, pp. 71–76. (In Russ.)]Хасанова Г.М., Тутельян А.В., Валишин Д.А., Хасанова А.Н. Прогностическая значимость полиморфизма генов ферментов детоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 1. С. 73–78. [Khasanova G.M., Tutelyan A.V., Valishin D.A., Hasanova A.N. Prognostic significance of detoxification enzyme gene polymorphism in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2016, vol. 8, no. 1, pp. 73–78. (In Russ.)]Хунафина Д.Х., Хабелова Т.А., Кутуев О.И., Шамсиева А.М., Султанов Р.С., Бурганова А.Н., Галиева А.Т., Шайхуллина Л.Р., Ария Э.М. Полиморфизм генов TNFa, IL1B и IL1-RN у больных ГЛПС // Медицинский вестник Башкортостана. 2008. Т. 3, № 5. С. 77–82. [Khunafina D.H., Khabelova T.A., Kutuev O.I., Shamsieva A.M., Sultanov R.S., Burganova A.N., Galieva A.T., Shaichulina L.R., Aria E.M. TNFa, IL 1B, and IL1RN gene polymorphism in patients with HFRS. Medicinskiy vestnik Bashkortostana = Medical Bulletin of Bashkortostan, 2008, vol. 3, no. 5, pp. 77–82. (In Russ.)]Чапаева Н.Н., Бахарева Ю.С., Серяпина Ю.В., Терехова А.Б., Демин А.А. Роль полиморфизма гемостаза в диагностике тромбоэмболических осложнений при небактериальном тромботическом эндокардите // Медицина и образование в Сибири. 2013. № 4: 59. [Chapayeva N.N., Bakhareva Y.S., Seryapinа Y.V., Terekhova A.B., Demin A.A. Role of genic polymorphism of hemostasis system in diagnostics of tromboembolic episodes at abacterial thrombotic endocarditis. Meditsina i obrazovanie v Sibiri = Journal of Siberian Medical Sciences, 2013, no. 4: 59. (In Russ.)]Шульман В.А., Аксютина Н.В., Никулина С.Ю., Назаров Б.В., Дудкина К.В., Максимов В.Н., Козлов В.В., Котловский М.Ю., Синяпко С.Ф., Платунова И.М. Генетические предикторы кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий // Российский кардиологический журнал. 2014. Т. 10, № 19. С. 29–33. [Shulman V.A., Aksiutina N.V., Nikulina S.Yu., Nazarov B.V., Dudkina K.V., Maksimov V.N., Kozlov V.V., Kotlovsky M.Yu., Sinyapko S.F., Platunova I.M. Genetic predictors for cardioembolic stroke in patients with atrial fibrillation. Rossiyskiy kardioembolicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2014, vol. 10, no. 19, pp. 29–33. (In Russ.)]Connolly-Andersen A., Ahlm K., Ahlm C., Klingström J. Puumala virus infections associated with cardiovascular causes of death. Emerg. Infect. Dis., 2013, vol. 19, pp. 126–128. doi: 10.3201/eid1901.111587Connolly-Andersen A., Hammargren E., Whitaker H., Eliasson M., Holmgren L.E., Klingström J., Ahlm C. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study. Circulation, 2014, vol. 129, no. 12, pp. 1295–1302. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001870Denecke B., Bigalke B., Haap M. Hantaviruses infection: a neglected diagnosis in thrombocytopenia and fever. Mayo Clinic Proc., 2010, vol. 85, no. 11, pp. 1016–1020. doi: 10.4065/mcp.2009.0040Gavrilovskaya I., Gorbunova E., Mackow E. Pathogenic hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cells. J. Virol., 2010, vol. 84, no. 9, pp. 4832–4839. doi: 10.1128/JVI.02405-09Gu L., Liu W., Yan Y., Su L., Wu G., Liang B., Tan J., Huang G. Influence of the β-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease. Thromb. Res., 2014, vol. 133, no. 6, pp. 993–1005. doi: 10.1016/j.thromres.2014.01.001Kanerva M., Vaheri A., Mustonen J., Partanen J. High-producer allele of tumour necrosis factor-alpha is part of the susceptibility MHC haplograde in severe Puumala virus-induced Nephropathia epidemica. Scand. J. Infect. Dis., 1998, vol. 30, no. 5, pp. 532–534. doi: 10.1080/00365549850161629Kathiresan S., Yang Q., Larson M.G., Camargo A.L., Tofler G.H., Hirschhorn J.N., Gabriel S.B., O’Donnell C.J. Common genetic variation in five thrombosis genes and relations to plasma hemostatic protein level and cardiovascular disease risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, vol. 26, no. 6, pp. 1405–1412. doi: 10.1161/01.ATV.0000222011.13026.25Korva M., Saksida A., Kunilo S., Vidan Jeras B., Avsic-Zupanc T. HLA-Associated hemorrhagic fever with renal syndrome disease progression in slovenian patients. Clin. Vaccine Immunol., 2011, vol. 18, no. 9, pp. 1435–1440. doi: 10.1128/CVI.05187-11Koskela S., Laine O., Makela S., Mäkelä S., Pessi T., Tuomisto S., Huhtala H., Karhunen P.J., Pörsti I., Mustonen J. Endothelial nitric oxide synthase G894T polymorphism associates with disease severity in Puumala hantavirus infection. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 11: e0142872. doi: 10.1371/journal.pone.0142872Krumm P., Zitzelsberger T., Gawaz M., Greulich S. Young patient with hantavirus-induced myocarditis detected by comprehensive cardiac magnetic resonance assessment. BMC Infect. Dis., 2019, vol. 19, no. 1: 15. doi: 10.1186/s12879-018-3658-8Laine O., Joutsi-Korhonen L., Mäkelä S., Mikkelsson J., Pessi T., Tuomisto S., Huhtala H., Libraty D., Vaheri A., Karhunen P., Mustonen J. Polymorphisms of PAI-1 and platelet GP Ia may associate with impairment of renal function and thrombocytopenia in Puumala hantavirus infection. Thromb. Res., 2012, vol. 129, pp. 611–615. doi: 10.1016/j.thromres.2011.11.007Liu Z., Gao M., Han Q., Lou S., Fang J. Platelet glycoprotein IIb/IIIa (HPA-1 and HPA-3) polymorphisms in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Hum. Immunol., 2009, vol. 70, pp. 452–456. doi: 10.1016/j.humimm.2009.03.009Luo H., Li X., Jiang A., Zhang B., Bi P., Dong Y., Guo Y. Associations of β-Fibrinogen polymorphisms with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2019, vol. 28, no. 2, pp. 243–250. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.09.007Mäkelä S., Hurme M., Ala-Houhala I., Mustonen J., Koivisto A.M., Partanen J., Vapalahti O., Vaheri A., Pasternack A. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infections. Nephrol. Dial. Transplant., 2001, vol. 16, no. 7, pp. 1368–1373. doi: 10.1093/ndt/16.7.1368Manocha S., Russell J.A., Sutherland A.M., Wattanathum A., Walley K.R. Fibrinogen-beta gene haplograde is associated with mortality in sepsis. J. Infect., 2007, vol. 54, no. 6, pp. 572–577. doi: 10.1016/j.jinf.2006.10.001Mustonen J., Partanen J., Kanerva M., Pietilä K., Vapalahti O., Pasternack A., Vaheri A. Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Kidney Int., 1996, vol. 49, no. 1, pp. 217–221. doi: 10.1038/ki.1996.29Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P., Byrd B.F., Dokainish H., Edvardsen T., Flachskampf F.A., Gillebert T.C., Klein A.L., Lancellotti P., Marino P., Oh J.K., Popescu B.A., Waggoner A.D. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2016, vol. 29, no. 4, pp. 277–314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011Puljiz I., Kuzman I., Markotić A., Turcinov D., Matić M., Makek N. Electrocardiografic changes in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Scand. J. Infect. Dis., 2005, vol. 37, no. 8, pp. 594–598. doi: 10.1080/00365540510036606Rasmuson J., Lindqvist P., Soerensen K.E., Hedström M., Blomberg A., Ahlm C. Cardiopulmonary involvement in Puumala hantavirus infection. BMC Infect. Dis., 2013, vol. 13: 501. doi: 10.1186/1471-2334-13-501Siegerink B., Rosendaal F.R., Algra A. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J. Thromb. Haemost., 2009, vol. 7, no. 3, pp. 385–390. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03266.xXu G., Jin G., Fu G., Ma J., Shi Y., Tang O., Shan J. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients undergoing coronary angiography. Chin. Med. J. (Engl)., 2003, vol. 116, no. 8, pp. 1194–1197.