<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE root>
<article xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/" article-type="other" dtd-version="1.2" xml:lang="en"><front><journal-meta><journal-id journal-id-type="publisher-id">Russian Journal of Infection and Immunity</journal-id><journal-title-group><journal-title xml:lang="en">Russian Journal of Infection and Immunity</journal-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>Инфекция и иммунитет</trans-title></trans-title-group></journal-title-group><issn publication-format="print">2220-7619</issn><issn publication-format="electronic">2313-7398</issn><publisher><publisher-name xml:lang="en">SPb RAACI</publisher-name></publisher></journal-meta><article-meta><article-id pub-id-type="publisher-id">1674</article-id><article-id pub-id-type="doi">10.15789/2220-7619-POE-1674</article-id><article-categories><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="en"><subject>ORIGINAL ARTICLES</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="ru"><subject>ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="article-type"><subject></subject></subj-group></article-categories><title-group><article-title xml:lang="en">Pathomorphology of experimental infection caused by dormant <italic>Yersinia pseudotuberculosis</italic> strains</article-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>Патоморфология экспериментальной инфекции, вызванной штаммами <italic>Yersinia pseudotuberculosis</italic>, находившимися в дормантном состоянии</trans-title></trans-title-group></title-group><contrib-group><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-2023-1503</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Somova</surname><given-names>L. M.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Сомова</surname><given-names>Л. М.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>Larisa M. Somova - PhD, MD (Medicine), Professor, Head Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p><p>Phone/fax: +7 (423) 244-14-38.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Сомова Лариса Михайловна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p><p>Тел./факс: 8 (423) 244-14-38.</p></bio><email>l_somova@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-4456-808X</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Andryukov</surname><given-names>B. G.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Андрюков</surname><given-names>Б. Г.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>andrukov_bg@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-5290-3864</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Lyapun</surname><given-names>I. N.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Ляпун</surname><given-names>И. Н.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>irina-lyapun@list.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-7672-1582</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Drobot</surname><given-names>E. I.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Дробот</surname><given-names>Е. И.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>eidrobot@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Ryazanova</surname><given-names>O. S.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Рязанова</surname><given-names>О. С.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>Junior Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>osriazanova@yandex.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-9968-3347</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Matosova</surname><given-names>E. V.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Матосова</surname><given-names>Е. В.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>Junior Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>e_matosova@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-8255-328X</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Bynina</surname><given-names>M. P.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Бынина</surname><given-names>М. П.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>Junior Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>marina.bynina@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Timchenko</surname><given-names>N. F.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Тимченко</surname><given-names>Н. Ф.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Researcher, Laboratory of Molecular Microbiology, Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology.</p><p>690087, Vladivostok, Selskaya str., 1.</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии.</p><p>690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.</p></bio><email>ntimch@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib></contrib-group><aff-alternatives id="aff1"><aff><institution xml:lang="en">Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова Роспотребнадзора</institution></aff></aff-alternatives><pub-date date-type="pub" iso-8601-date="2022-03-12" publication-format="electronic"><day>12</day><month>03</month><year>2022</year></pub-date><volume>12</volume><issue>1</issue><issue-title xml:lang="en"/><issue-title xml:lang="ru"/><fpage>69</fpage><lpage>77</lpage><history><date date-type="received" iso-8601-date="2021-01-26"><day>26</day><month>01</month><year>2021</year></date><date date-type="accepted" iso-8601-date="2021-11-08"><day>08</day><month>11</month><year>2021</year></date></history><permissions><copyright-statement xml:lang="en">Copyright ©; 2021, Somova L.M., Andryukov B.G., Lyapun I.N., Drobot E.I., Ryazanova O.S., Matosova E.V., Bynina M.P., Timchenko N.F.</copyright-statement><copyright-statement xml:lang="ru">Copyright ©; 2021, Сомова Л.М., Андрюков Б.Г., Ляпун И.Н., Дробот Е.И., Рязанова О.С., Матосова Е.В., Бынина М.П., Тимченко Н.Ф.</copyright-statement><copyright-year>2021</copyright-year><copyright-holder xml:lang="en">Somova L.M., Andryukov B.G., Lyapun I.N., Drobot E.I., Ryazanova O.S., Matosova E.V., Bynina M.P., Timchenko N.F.</copyright-holder><copyright-holder xml:lang="ru">Сомова Л.М., Андрюков Б.Г., Ляпун И.Н., Дробот Е.И., Рязанова О.С., Матосова Е.В., Бынина М.П., Тимченко Н.Ф.</copyright-holder><ali:free_to_read xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/"/><license><ali:license_ref xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/">https://creativecommons.org/licenses/by/4.0</ali:license_ref></license></permissions><self-uri xlink:href="https://iimmun.ru/iimm/article/view/1674">https://iimmun.ru/iimm/article/view/1674</self-uri><abstract xml:lang="en"><p>In the 2000s, with the development of scientific research on the uncultivated (dormant) state of pathogenic bacteria, the ideas about persistent, chronically recurrent infections, difficult to respond to antibiotic therapy have begun to shape. However, regarding human pseudotuberculosis (Far Eastern scarlet-like fever, FESLF), this question remains open. While analyzing the pathology of pseudotuberculosis, its clinical and epidemic manifestation as FESLF, we identified the etiopathogenetic prerequisites for the disease recurrence and development of persistent infection. In this study it was found that the strains of <italic>Yersinia pseudotuberculosis</italic> which were in a dormant state caused the development of a peculiar granulomatous inflammation in target organs with pronounced delayed-type hypersensitivity reactions <italic>in vivo</italic>. To reproduce the experimental infection, sexually mature white mice were inoculated with the strain 512 <italic>Y. pseudotuberculosis</italic>, serotype I stored for 10 years at the Museum of Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology and transformed into a dormant state. For comparative studies, a dormant form from vegetative bacteria of the strain 512 <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> was obtained by exposure to a large dose of kanamycin (the minimum antibiotic dose was exceeded 25 times). The infecting dose of both forms of bacteria was 108 μ/mouse. Samples of target organs (lung, liver, spleen) were collected for histological examination on days 3, 7, 10, 14, 21 and 32 after infection. Histological sections with 3–5 μm thickness were stained with hematoxylin and eosin according to standard techniques. It was established that strains of <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> in dormant state caused <italic>in vivo</italic> development of a peculiar granulomatous inflammation due to delayed-type hypersensitivity reactions (DHR), which characterizes the protective reaction in infected host and reflects formation of local, tissue immunity in target organs. The peculiarities of granulomatous inflammation were revealed, in comparison with that of found during infection with vegetative (“wild”) <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> bacteria, namely: the granulomas were predominantly small in size, clearly delimited from the surrounding tissue, without destruction of central zone cells and formation of the so-called “granulomas with central karyorrhexis” (terminology proposed by A.P. Avtsyn); perivascular infiltrates and vasculitis consisted mainly of lymphocytes and often had a follicle-like appearance, resembling the follicles in lymphoid organs; in the lungs, a well-marked reaction of the bronchial-associated lymphoid tissue was observed, and in the spleen, a follicular hyperplasia, indicating a T-cell defense reaction, was observed. Thus, the causative agent of <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> infection/FESLF, being in a dormant state, initiates the development of immunomorphological changes of protective nature such as productive granulomatous inflammation with reactions of local tissue immunity in target organs and can contribute to the formation of persistent infection.</p></abstract><trans-abstract xml:lang="ru"><p>В 2000-х годах, с развитием научных исследований о некультивируемом (дормантном) состоянии патогенных бактерий, стали формироваться представления о персистентных, хронически рецидивирующих инфекциях, трудно поддающихся антибиотикотерапии. Однако относительно псевдотуберкулеза человека (дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки, ДСЛ) этот вопрос остается открытым. При анализе патологии псевдотуберкулеза, его клинико-эпидемического проявления в виде ДСЛ, нами выделены этиопатогенетические предпосылки рецидивирования болезни и развития персистентной инфекции. В данной работе установлено, что штаммы <italic>Yersinia pseudotuberculosis</italic>, находившиеся в дормантном состоянии <italic>in vivo</italic>, вызывали развитие в органах-мишенях своеобразного гранулематозного воспаления с выраженными реакциями гиперчувствительности замедленного типа. Для воспроизведения экспериментальной инфекции было проведено внутрибрюшинное заражение половозрелых белых мышей штаммом 512 <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> серотипа I, который хранился в течение 10 лет в музее НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова и перешел в дормантное состояние. Для проведения сравнительных исследований из вегетативных бактерий штамма 512 <italic>Y. pseudotuberculosis</italic> была получена их дормантная форма путем воздействия большой дозы канамицина (минимальная доза антибиотика была превышена в 25 раз). Заражающая доза обеих форм бактерий составила 108 мк/мышь. Для гистологического исследования на 3, 7, 10, 14, 21 и 32-е сутки после заражения взяты образцы органов-мишеней (легкое, печень, селезенка). Гистологические срезы толщиной 3–5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по общепринятым методикам. Установлено, что <italic>in vivo</italic> штаммы <italic>Y. pseudotuberculosis</italic>, находившиеся в дормантном состоянии, вызвали развитие своеобразного гранулематозного воспаления за счет реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которое характеризует защитную реакцию инфицированного организма и отражает формирование местного, тканевого иммунитета в органах-мишенях. Выявлены следующие особенности гранулематозного воспаления по сравнению с таковым при заражении вегетативными («дикими») бактериями <italic>Y. pseudotuberculosis</italic>: гранулемы были преимущественно мелких размеров, четко отграниченные от окружающей ткани, без деструкции клеток центральной зоны и формирования так называемых «гранулем с центральным кариорексисом» (по терминологии А.П. Авцына); периваскулярные инфильтраты и васкулиты состояли в основном из лимфоцитов и часто имели фолликулоподобный вид, напоминая фолликулы лимфоидных органов; в легких наблюдалась хорошо выраженная реакция бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани, а в селезенке — фолликулярная гиперплазия, указывающая на Т-клеточную защитную реакцию. Таким образом, возбудитель псевдотуберкулеза/ДСЛ, находясь в дормантном состоянии, инициирует развитие иммуноморфологических изменений защитного характера в виде продуктивного гранулематозного воспаления с реакциями местного, тканевого иммунитета в органах-мишенях и может способствовать формированию персистентной инфекции.</p></trans-abstract><kwd-group xml:lang="en"><kwd>Yersinia pseudotuberculosis</kwd><kwd>dormant state</kwd><kwd>experimental infection</kwd><kwd>pathomorphology</kwd><kwd>granulomatous inflammation</kwd><kwd>persistent infection</kwd></kwd-group><kwd-group xml:lang="ru"><kwd>Yersinia pseudotuberculosis</kwd><kwd>дормантное состояние</kwd><kwd>экспериментальная инфекция</kwd><kwd>патоморфология</kwd><kwd>гранулематозное воспаление</kwd><kwd>персистентная инфекция</kwd></kwd-group><funding-group/></article-meta></front><body></body><back><ref-list><ref id="B1"><label>1.</label><mixed-citation>1.	Персиянова Е.В., Адгамов Р.Р., Сурин А.К., Псарева Е.К., Ермолаева С.А. Цитотоксический некротизирующий фактор Yersinia pseudotuberculosis, возбудителя дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки // Бюллетень СО РАМН. 2013. Т. 33, № 2. С. 16–20.</mixed-citation></ref><ref id="B2"><label>2.</label><mixed-citation>2.	Сомова Л.М., Андрюков Б.Г., Дробот Е.И., Ляпун И.Н. Гранулематозное воспаление как фактор, способствующий персистенции патогена при инфекции, вызванной Yersinia pseudotuberculosis // Клиническая и экспериментальная морфология. 2020. Т. 1, № 9. С. 5–10. doi: 10.31088/CEM2020.9.1.5-10</mixed-citation></ref><ref id="B3"><label>3.</label><mixed-citation>3.	Сомова Л.М., Андрюков Б.Г., Тимченко Н.Ф., Псарева Е.К. Псевдотуберкулез как персистентная инфекция: этиопатогенетические предпосылки // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019. № 2. С. 110–119. doi: 10.36233/0372-9311-2019-2-110-119</mixed-citation></ref><ref id="B4"><label>4.</label><mixed-citation>4.	Сомова Л.М., Антоненко Ф.Ф. Псевдотуберкулез (клинико-морфологические аспекты). М.: Наука, 2019. 328 с.</mixed-citation></ref><ref id="B5"><label>5.</label><mixed-citation>5.	Сомова Л.М., Тимченко Н.Ф., Ляпун И.Н., Матосова Е.В., Бынина М.П. Ультраструктурные изменения бактерий статической культуры Yersinia pseudotuberculosis при длительном хранении в условиях низкой температуры // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020. Т. 170, № 8. С. 192–195.</mixed-citation></ref><ref id="B6"><label>6.</label><mixed-citation>6.	Ayrapetyan M., Williams T.C., Baxter R., Oliver J.D. Viable but nonculturable and persister cells coexist stochastically and are induced by human serum. Infect. Immunol., 2015, vol. 83, no. 11, pp. 4194–4203. doi: 10.1128/IAI.00404-15</mixed-citation></ref><ref id="B7"><label>7.</label><mixed-citation>7.	Grant S.S., Hung D.T. Persistent bacterial infections, antibiotic tolerance and the oxidative stress response. Virulence, 2013, vol. 4, no. 4, pp. 273–283. doi: 10.4161/viru.23987</mixed-citation></ref><ref id="B8"><label>8.</label><mixed-citation>8.	Heine W., Beckstette M., Heroven K., Thiemann S., Heise U., Niss A.M., Pisano F., Strowig T., Dersch P. Loss of CNFy toxin-induced inflammation drives Yersinia pseudotuberculosis into persistence. PLoS Pathog., 2018, vol. 14, no. 2: e1006858. doi: 10.1371/journal.ppat.1006858</mixed-citation></ref><ref id="B9"><label>9.</label><mixed-citation>9.	Jayaraman R. Bacterial persistence: some new insights into an old phenomenon. J. Biosci., 2008, vol. 33, no. 5, pp. 795–805. doi: 10.1007/s12038-008-0099-3</mixed-citation></ref><ref id="B10"><label>10.</label><mixed-citation>10.	Kim J.-S., Chowdhury N., Wood T.K. Viable but non-culturable cells are persister cells. Environ. Microbiol., 2018, vol. 20, no. 6, pp. 2038–2048. doi: 10.1111/1462-2920.14075</mixed-citation></ref><ref id="B11"><label>11.</label><mixed-citation>11.	Lewis K. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Handb. Exp. Pharmacol., 2012, vol. 211, pp. 121– 133. doi: 10.1007/978-3-642-28951-4-8</mixed-citation></ref></ref-list></back></article>
