Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI167310.15789/2220-7619-AEO-1673ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleДиагностика синдрома активации макрофагов в зависимости от исходного уровня IL-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2Влияние противовирусного препарата Кагоцел на уровни матриксных металлопротеиназ MMP-8 и MMP-9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1 и TIMP-2 в индуцированной мокроте при комбинированном лечении внебольничной вирусно-бактериальной пневмонииhttps://orcid.org/0000-0002-5166-5569PopovAlexander F.ПоповАлександр Федорович
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Epidemiology and Military Epidemiology, Professor

д.м.н., профессор кафедры эпидемиологии и военной эпидемиологии, профессор

doctor.popov@mail.ruMarkelovaE. V.МаркеловаЕ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Normal and Pathological Physiology

д.м.н., профессор, зав. кафедрой нормальной и патологической физиологии

markev2010@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0483-7433KomarovaI. A.КомароваИ. А.
Russian Federation

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases

ассистент кафедры инфекционных болезней

mikhaira@yandex.ruKostiushkoA. V.КостюшкоА. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Normal and Pathological Physiology

к.м.н., доцент кафедры нормальной и патологической физиологии

avkostyushko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8610-7623ShchelkanovM. Yu.ЩелкановМ. Ю.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Associate Professor, Director, Head of the Laboratory of Virology, Head of the International Research and Educational Center of Biological Security

д.б.н., доцент, директор, зав. лабораторией вирусологии, руководитель Международного научно-образовательного Центра биологической безопасности

adorob@mail.ruPacific State Medical UniversityТихоокеанский государственный медицинский университетFar Eastern Federal UniversityДальневосточный федеральный университетG.P. Somov Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellbeingНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова РоспотребнадзораFederal Scientific Center of the Eastern Asia Terrestrial Biodiversity, Far Eastern Branch of Russian Academy of SciencesФНЦ биологического разнообразия наземной биоты Восточной Азии ДВО РАН12042022151120221246686762301202103112021Copyright ©; 2022, Popov A.F., Markelova E.V., Komarova I.A., Kostiushko A.V., Shchelkanov M.Y.Copyright ©; 2022, Попов А.Ф., Маркелова Е.В., Комарова И.А., Костюшко А.В., Щелканов М.Ю.2022Popov A.F., Markelova E.V., Komarova I.A., Kostiushko A.V., Shchelkanov M.Y.Попов А.Ф., Маркелова Е.В., Комарова И.А., Костюшко А.В., Щелканов М.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1673

An effect of the antiviral drug Kagocel on the levels of metalloproteinases MMP-8 and MMP-9 and their tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in induced sputum during treatment of community-acquired viral-bacterial pneumonia was analyzed. 60 adult patients with verified community-acquired pneumonia of viral-bacterial etiology were included in the follow-up monitoring.

Materials and methods. All patients were randomly stratified into 2 groups: group 1 (comparison group) consisted of 30 patients receiving Ceftriaxone monotherapy; group 2 (main group) — 30 subjects who were prescribed Ceftriaxone and the antiviral drug Kagocel as etiotropic treatment. Both groups were comparable in gender, age and time of admission to the hospital.

Results. During hospitalization, patients in both groups had elevated levels of MMP-8, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 in induced sputum compared to the reference values. By 7 days of inpatient treatment, the level of MMP-8 was still significantly higher than the reference values in both groups, being in patients from group 2 it decreased compared to baseline values, whereas in patients from group 1, on the contrary, it was markedly elevated. The activity of MMP-9 during hospitalization was also high in patients from both groups compared with its level in healthy subjects. By day 7 of therapy, changes in various parameters were recorded. The level of MMP-9 in patients from group 1 increased, whereas in group 2 — on the contrary — decreased. The level of TIMP-1 decreased in patients of the 1st group below the control value, and in patients of the 2nd group — reached the reference values. The level of TIMP-2 decreased in both groups and reached that of in control group.

Conclusion. Antiviral drug Kagocel being included in the standard antibacterial regimen of community-acquired viral-bacterial pneumonia reduces the level of MMR-9 and intensity in imbalance between MMP and TIMP parameters by 7 days of therapy, which leads to accelerated clinical recovery.

Проведен анализ влияния противовирусного препарата Кагоцел на уровни металлопротеиназ MMP-8 и MMP-9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1 и TIMP-2 в индуцированной мокроте при лечении внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии.

Материалы и методы. В наблюдательную исследовательскую работу были включены 60 взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии вирусно-бактериальной этиологии. Все пациенты случайным образом были распределены на две группы: в I группу (группа сравнения) вошли 30 пациентов, получающие монотерапию Цефтриаксоном; во II группу (основная) — 30 человек, которым в качестве этиотропного лечения были назначены Цефтриаксон и противовирусный препарат Кагоцел. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту и срокам поступления в стационар.

Результаты. При госпитализации у пациентов обеих групп регистрировалось повышение уровней MMP-8, MMP-9, TIMP-1 и TIMP-2 в индуцированной мокроте по сравнению с референсными значениями. К 7 суткам стационарного лечения регистрировались различные изменения показателей. Уровень MMP-8 продолжал быть достоверно выше референсных значений в обеих группах, причем, у пациентов II группы наблюдалось его снижение по сравнению с исходными значениями, а у пациентов I группы, напротив, зафиксировано существенное увеличение. Уровень MMP-9 увеличивался у пациентов I группы, а у пациентов II группы — напротив — уменьшался. Уровень TIMP-1 снижался у пациентов I группы ниже контрольного значения, а у пациентов II — достигал референсных значений. Уровень TIMP-2 снижался в обеих группах и достигал уровня контрольных значений.

Заключение. Включение в стандартную антибактериальную схему терапии внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии противовирусного препарата Кагоцел снижает уровень ММР-9 и уменьшает выраженность дисбаланса в системе MMP и TIMP на 7 сутки терапии, что приводит к более быстрому клиническому выздоровлению пациента.

acute respiratory diseaseacute respiratory viral infectionsinfluenzacommunity-acquired pneumoniaKagocelcytokinesmatrix metalloproteinasestissue inhibitors of matrix metalloproteinasesострое респираторное заболеваниеострые респираторные вирусные инфекциигриппвнебольничная пневмонияКагоцелцитокиныматриксные металлопротеиназытканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназАвдеев С.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З., Грицан А.И., Дехнич А.В., Зайцев А.А., Киров М.Ю., Козлов Р.С., Кузьков В.В., Проценко Д.Н., Рачина С.А., Синопальников А.И., Яковлев С.В., Ярошецкий А.И. Тяжелая внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов России // Анестезиология и реаниматология. 2022. № 1. С. 6–35. [Avdeev S.N., Beloborodov V.B., Belotserkovskiy B.Z., Gritsan A.I., Dekhnich A.V., Zaytsev A.A., Kirov M.Yu., Kozlov R.S., Kuzkov V.V., Protsenko D.N., Rachina S.A., Sinopalnikov A.I., Yakovlev S.V., Yaroshetskiy A.I. Severe community-acquired pneumonia in adults. Clinical recommendations from Russian Federation of Anaesthesiologists and Reanimatologists. Anesteziologija i reanimatologija = Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology, 2022, no. 1, pp. 6–35. (In Russ.)] doi: 10.17116/anaesthesiology20220116Галимова Л.Ф., Пикуза О.И., Закирова А.М., Сулейманова З.Я. Особенности цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей, вызванной атипичными возбудителями // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017. № 2–3. С. 54–62. [Galimova L.F., Pikuza O.I., Zakirova A.M., Suleymanova Z.Ya. Features of the cytokine profile in community-acquired pneumonia in children caused by atypical pathogens. Reproduktivnoe zdorov’e detej i podrostkov = Pediatric and Adolescent Reproductive Health, 2017, no 2–3, pp. 54–62. (In Russ.)]Зайцев А.А. Внебольничная пневмония: диагностика, антимикробная терапия и вакцинопрофилактика // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 62–71. [Zaytsev A.A. Community-acquired pneumonia: diagnosis, antimicrobial therapy and vaccine prevention. Infekcionnye bolezni: novosti, mnenija, obuchenie = Infectious Diseases: News, Opinions, Training, 2017, no. 6, pp. 62–71. doi: 10.24411/2305-3496-2017-00006 (In Russ.)]Корецкая Н.А., Вавилова Т.П., Ткачев Г.А. Исследование количества проММП1, ТИМП1 и цистатина С в бронхоальвеолярном секрете пациентов с неспецифическими заболеваниями легких // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 3. С. 10–13. [Koretskaya N.A., Vavilova T.P., Tkachev G.A. Study of the amount of proMMP1, TIMP1 and cystatin C in the bronchoalveolar secretion of patients with nonspecific lung diseases. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2012, no. 3, pp. 10–13. (In Russ.)]Лоскутов О.А., Дружина А.Н., Колесников В.Г. Противовирусная и антибактериальная терапия в лечении внебольничных пневмоний // Медицина неотложных состояний. 2016. № 3. С. 28–34. [Loskutov O.A., Druzhina A.N., Kolesnikov V.G. Antiviral and antibacterial therapy in the treatment of community-acquired pneumonia. Medicina neotlozhnyh sostojanij = Emergency Medicine, 2016, no. 3, pp. 28–34. (In Russ.)]Мироманова Н.А., Мироманов А.М. Изменения в системе «матриксные металлопротеазы — ингибитор матриксных металлопротеаз» при гриппе у детей // Фундаментальные исследования. 2014. № 10–2. С. 328–332. [Miromanova N.A., Miromanov A.M. Сhanges in the system “matrix metal proteases — inhibitor of matrix metal proteases” in children with influenza. Fundamental’nye issledovanija = Fundamental Research, 2014, no. 10–2, pp. 328–332. (In Russ.)]Михеев А.В., Баскевич М.А. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии заболеваний легких // Наука молодых. 2015. № 1. С. 106–115. [Mikheev A.V., Baskevich M.A. The role of matrix metalloproteinases in the development of lung diseases. Nauka molodyh = Eruditio Juvenium, 2015, no. 1, pp. 106–115. (In Russ.)]О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2020. 299 с. [On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2019: State report. Moscow: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2020. 299 p. (In Russ.)]Попов А.Ф., Маркелова Е.В., Комарова И.А., Костюшко А.В., Симакова А.И., Щелканов М.Ю. Влияние Кагоцела на уровень ИЛ-10 и ФНО-α при комбинированном лечении внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии // Медицинский алфавит. 2020. № 2 (21). С. 63–68. [Popov A.F., Markelova E.V., Komarova I.A., Kostyushko A.V., Simakova A.I., Shchelkanov M.Yu. Influence of Kagocel on the level of IL-10 and TNF-α in the combined treatment of community-acquired viral-bacterial pneumonia. Medicinskij alfavit = Medical Alphabet, 2020, no. 2 (21), pp. 63–68. (In Russ.)] doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-27(402)-14-18Попов А.Ф., Симакова А.И., Комарова И.А. Эффективность применения противовирусного препарата Кагоцел® в комплексном лечении вирусно-бактериальных пневмоний в условиях стационара // Медицинский алфавит. 2019. № 2(27). С. 14–18. [Popov A.F., Simakova A.I., Komarova I.A. The effectiveness of the use of the antiviral drug Kagocel® in the complex treatment of viral-bacterial pneumonia in a hospital setting. Medicinskij alfavit = Medical Alphabet, 2019, no. 2 (27), pp. 14–18. (In Russ.)] doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-27(402)-14-18Рачина С.А., Бобылев А.А. Атипичные возбудители внебольничной пневмонии: от эпидемиологии к особенностям диагностики и лечения // Практическая пульмонология. 2016. № 2. С. 20–28. [Rachina S.A., Bobylev A.A. Atypical pathogens of community-acquired pneumonia: epydemijlogy, diagnosis and treatment. Prakticheskaja pul’monologija = Practical Pulmonology, 2016, no. 2, pp. 20–28. (In Russ.)]Рачина С.А., Захаренков И.А., Яцышина С.Б., Бобылев А.А., Хрулева Ю.В. Антибактериальная терапия тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых — нужны ли новые препараты? // Антибиотики и химиотерапия. 2019. Т. 64, № 3–4. С. 38–47. [Rachina S.A., Zakharenkov I.A., Yatsyshina S.B., Bobylev A.A., Khruleva Y.V. Antibacterial therapy of severe community-acquired pneumonia in adults — is there a need for new drugs? Antibiotiki i himioterapija = Antibiotics and Chemotherapy, 2019, no. 64 (3–4), pp. 38–47. (In Russ.)]Рачина С.А., Синопальников А.И. Клинические рекомендации по внебольничной пневмонии у взрослых: что нас ждет в 2019 г. // Практическая пульмонология. 2018. № 3. С. 8–12. [Rachina S.A., Sinopalnikov A.I. Clinical practice guidelines for community-acquired pneumonia in adults: what awaits us in 2019. Prakticheskaja pul’monologija = Practical Pulmonology, 2018, no. 3, pp. 8–12. (In Russ.)]Сергеева И.В. Применение препарата Кагоцел в комплексной терапии гриппа // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 5. [Sergeeva I.V. The use of the drug Kagocel in the complex therapy of influenza. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija = Modern Problems of Science and Education, 2016, no. 5. (In Russ.)]Сологуб Т.В. Грипп в современных условиях: противовирусная терапия прямого действия // Медицинский Совет. 2015. № 4. [Sologub T.V. Influenza in modern conditions: direct antiviral therapy. Meditsinskiy sovet = Medical Council, 2015, no. 4. (In Russ.)]Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований // Терапевтический архив. 2017. № 8. С. 113–119. [Sologub T.V., Tsvetkov V.V. Kagocel in the treatment of influenza and acute respiratory viral infections: analysis and systematization of data based on the results of preclinical and clinical studies. Terapevticheskij arhiv = Therapeutic Archive, 2017, no. 8, pp. 113–119. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh2017898113-119Турна А.А., Тогузов Р.Ф., Турусина Т.А., Никонова Е.В. Матриксные металлопротеиназы в диагностике пневмонии // Клиническая геронтология. 2009. № 6–7. С. 22–25. [Turna A.A., Toguzov R.T., Turusina T.A., Nikonova E.V. Matrix metalloproteinases in the diagnosis of pneumonia. Klinicheskaja gerontologija = Clinical Gerontology, 2009, no. 6–7, pp. 22–25. (In Russ.)]Чучалин А.Г. Респираторная медицина: в 3 т. Т. 1: руководство. Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 640 с. [Chuchalin A.G Respiratory medicine: in 3 vol. Vol. 1: manual. Ed. by A.G. Chuchalin. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 640 p. (In Russ.)]Bjarnason A., Westin J., Lindh M., Lindh M., Andersson L.M., Kristinsson K.G., Löve A., Baldursson O., Gottfredsson M. Incidence, etiology, and outcomes of community-acquired pneumonia: a population-based study. Open Forum Infect. Dis., 2018, vol. 5, no. 2: ofy010. doi: 10.1093/ofid/ofy010Chiang T.Y., Tsao S.M., Yeh C.B., Yang S.F. Matrix metalloproteinases in pneumonia. Clin. Chim. Acta, 2014, no. 433, pp. 272–277. doi: 10.1016/j.cca.2014.03.031Chiang T.Y., Yu Y.L., Lin C.W., Tsao S.M., Yang S.F., Yeh C.B. The circulating level of MMP-9 and its ratio to TIMP-1 as a predictor of severity in patients with community-acquired pneumonia. Clin. Chim. Acta, 2013, vol. 23, no. 424, pp. 261–266. doi: 10.1016/j.cca.2013.06.013Choi S.H., Hong S.B., Ko G.B., Lee Y., Park H.J., Park S.Y., Moon S.M., Cho O.H., Park K.H., Chong Y.P., Kim S.H., Huh J.W., Sung H., Do K.H., Lee S.O., Kim M.N., Jeong J.Y., Lim C.M., Kim Y.S., Woo J.H., Koh Y. Viral infection in patients with severe pneumonia requiring intensive care unit admission. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, no. 186, pp. 325–332. doi: 10.1164/rccm.201112-2240OCDe Roux A., Ewig S., Garcia E., Marcos M.A., Mensa J., Lode H., Ilumets A.T. Mixed community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Eur. Respir. J., 2006, no. 27, pp. 795–800. doi: 10.1183/09031936.06.00058605Hartog C.M., Wermelt J.A., Sommerfeld C.O., Eichler W., Dalhoff K., Braun J. Pulmonary matrix metalloproteinase excess in hospital-acquired pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, no. 167 (4), pp. 593–598. doi: 10.1164/rccm. 200203-258OCIlumets H., Rytilä P., Demedts I., Brusselle G.G., Sovijärvi A., Myllärniemi M., Sorsa T., Kinnula V.L. Matrix metalloproteinases -8, -9 and -12 in smokers and patients with stage 0 COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2007, vol. 2, no. 3, pp. 369–379.Johansson N., Kalin M., Tiveljung-Lindell A., Giske C.G., Hedlund J. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin. Infect. Dis., 2010, no. 50, pp. 202–209. doi: 10.1086/648678Li Y.T., Wang Y.C., Lee H.L., Lu M.C., Yang S.F. Elevated plasma matrix metalloproteinase-9 and its correlations with severity of disease in patients with ventilator-associated pneumonia. Int. J. Med. Sci., 2016, vol. 13, no. 8, pp. 638–645. doi: 10.7150/ijms.16187Ng H.H., Narasaraju T., Phoon M.C., Sim M.K., Seet J.E., Chow V.T. Doxycycline treatment attenuates acute lung injury in mice infected with virulent influenza H3N2 virus: involvement of matrix metalloproteinases. Exp. Mol. Pathol., 2012, vol. 92, no. 3, pp. 287–295. doi: 10.1016/j.yexmp.2012.03.003Pavia A.T. What is the role of respiratory viruses in community-acquired pneumonia? What is the best therapy for influenza and other viral causes of community-acquired pneumonia? Infect. Dis. Clin. N. Am., 2013, no. 27, pp. 157–175. doi: 10.1016/ j.idc.2012.11.007Popov T.A., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Kolendovicz R., Punthakee Z., Dolovich J., Hargreave F.E. Some technical factors influencing the induction of sputum for cell analysis. Ibid, 1995, vol. 8, pp. 559–565.Rendon A., Rendon-Ramirez E.J., Rosas A.G. Relevant cytokines in the management of community-acquired pneumonia. Curr. Infect. Dis. Rep., 2016, vol. 18, no. 3: 10. doi: 10.1007/s11908-016-0516-yTorres A., Blasi F., Peetermans W.E., Viegi G., Welte T. The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2014, vol. 33, no. 7, pp. 1065–1079. doi: 10.1007/s10096-014-2067-1Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax, 2012, vol. 67, no. 1, pp. 71–79. doi: 10.1136/thx.2009.129502