Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI147510.15789/2220-7619-ARM-1475ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAdenosine-regulated mechanisms in the pathogenesis of ventilation disorders in patients with pulmonary tuberculosisАденозин-регулируемые механизмы в патогенезе вентиляционных нарушений у больных туберкулезом легкихhttps://orcid.org/0000-0002-7810-880XDyakovaM. E.ДьяковаМ. Е.
Russian Federation

Marina E. Dyakova,  PhD (Biology), Senior Researcher 

194064, St. Petersburg, Ligovskiy pr., 2–4

Phone: +7 921 375-54-32 

Дьякова Марина Евгеньевна,  к.б.н., старший научный сотрудник 

194064, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2–4

Тел.: 8 921 375-54-32

marinadyakova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2418-9368SerebryanayaN. B.СеребрянаяН. Б.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Cytology and Histology, Faculty of Biology; Professor of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Leading Researcher, Laboratory of Immunopathophysiology, Department of General Pathology and Pathophysiology

St. Petersburg 

д.м.н., профессор кафедры цитологии и гистологии биологического факультета; профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии; ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатофизиологии отдела общей патологии и патофизиологии

Санкт-Петербург 

nbvma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6550-817XKiryukhinaL. D.КирюхинаЛ. Д.
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Head of the Department of Functional Diagnostics 

к.м.н., ведущий научный сотрудник, зав. отделением 

Санкт-Петербург 

kiryuhina_larisa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9841-0061EsmedlyaevaD. S.ЭсмедляеваД. С.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher 

St. Petersburg 

к.б.н., старший научный сотрудник 

Санкт-Петербург 

diljara-e@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4385-9643YablonskiyP. K.ЯблонскийП. К.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Director; Dean of the Medical Faculty 

St. Petersburg 

д.м.н., профессор, директор; декан медицинского факультета 

Санкт-Петербург 

piotr_yablonskii@mail.ruSt. Petersburg Research Institute of PhthisiopulmonologyФГБНУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологииSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университетNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. МечниковаInstitute of Experimental MedicineФГБНУ Институт экспериментальной медицины200920211146716822904202024052020Copyright ©; 2021, Dyakova M.E., Serebryanaya N.B., Kiryukhina L.D., Esmedlyaeva D.S., Yablonskiy P.K.Copyright ©; 2021, Дьякова М.Е., Серебряная Н.Б., Кирюхина Л.Д., Эсмедляева Д.С., Яблонский П.К.2021Dyakova M.E., Serebryanaya N.B., Kiryukhina L.D., Esmedlyaeva D.S., Yablonskiy P.K.Дьякова М.Е., Серебряная Н.Б., Кирюхина Л.Д., Эсмедляева Д.С., Яблонский П.К.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1475

Uncovering involvement of the purinergic system in the pathogenesis of ventilation disorders (VD) may provide additional information about the pathophysiological mechanisms leading to the development of VD in pulmonary tuberculosis (PT). The aim was to identify a relationship between the parameters of adenosine metabolism, inflammatory response and altered ventilation metabolism in PT patients. Materials and methods. Obstructive and mixed PT patients were assigned to subgroups with/without VD for assessing adenosine deaminase activity (ADA-1, 2) in serum, mononuclear cells, neutrophils; ecto-5’-nucleotidase (ecto-5’-NT); CD26 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4), phagocyte oxidative burst measured by NO generation. Results. PT patients showed decreased ADA-1 and CD26 (DPP-4), but increased ADA-2. Elevated intracellular adenosine concentration was found in mononuclear cells in patients lacking VD, whereas patients with mixed and obstructive VD — had it in neutrophils. Mononuclear cells of patients with PT lacking VD as well as with obstructive VD type had decreased NO3– concentration. Neutrophil hyperactivity was recorded in all groups of PT patients. Patients with PT lacking VD as well as with mixed VD type showed that the parameters of external respiration were associated with activity of extra-/intracellular ADA, whereas obstructive VD was caused by excessive formation of serum adenosine. Changes in respiratory function in PT were associated with decreased level of serum NO radicals, impaired nitrogen-dependent bactericidal phagocyte activity, and overproduced neutrophil oxygen radicals. Conclusion. Purinergic regulation is involved in regulating inflammatory and compensatory processes in PT patients as well as impaired ventilation efficiency. The most severe respiratory disorders observed in PT patients with mixed VD type are associated with the most prominent changes in nucleotidase activity, particularly ecto-ADA-2 and DPP-4/CD26.

Раскрытие участия пуринергической системы в патогенезе вентиляционных нарушений может дать дополнительную информацию о патофизиологических механизмах воспаления и компенсации, приводящих к развитию вентиляционных нарушений при туберкулезе легких. Цель исследования — выявить связь параметров аденозинового метаболизма, воспалительного ответа с вентиляционными нарушениями у больных туберкулезом легких. Материалы и методы. В зависимости от типа вентиляционных нарушений (ВН) больные с туберкулезом легких (ТЛ) были разделены на группы: пациенты с обструктивным типом ВН, пациенты со смешанным типом ВН, а также больные ТЛ с отсутствием нарушений механики дыхания — без ВН. Пуриновый метаболизм оценивали по активности аденозиндезаминазы (АДА-1, -2) в сыворотке крови, мононуклеарах и нейтрофилах, концентрации экто-5’-нуклеотидазы (экто-5’-НК) и CD26 (дипептидилпептидазы-4, ДПП-4), окислительный взрыв фагоцитов — по тесту восстановления нитросинего тетразолия, генерацию оксида азота — по концентрации метаболитов NO. Результаты. У больных ТЛ выявлены разнонаправленные изменения активности и концентрации ферментов в сыворотке крови (снижение АДА-1 и CD26 (ДПП-4) при повышении АДА-2). Повышенная внутриклеточная концентрация аденозина определена у больных ТЛ без ВН в мононуклеарах, а у больных со смешанным и обструктивным типом ВН — в нейтрофилах. В мононуклеа рах больных ТЛ без ВН и пациентов с обструктивным типом ВН регистрируется только снижение концентрации радикалов азота. Напротив, гиперактивация нейтрофилов зарегистрирована во всех группах. У больных ТЛ без ВН и у больных со смешанным типом ВН параметры внешнего дыхания связаны с активностью вне-/ внутриклеточной АДА, тогда как обструктивные ВН обусловлены избыточным образованием аденозина в сыворотке крови, что обеспечивается концентрацией экто-5’-НТ и активностью АДА-2 в комплексе с CD26 (ДПП-4). Изменения функции внешнего дыхания у больных ТЛ связаны со снижением концентрации радикалов оксида азота в сыворотке крови, нарушением азот-зависимой бактерицидности фагоцитов, гиперпродукцией кислородных радикалов активированными нейтрофилами. Заключение. Представленные нами данные свидетельствуют о том, что пуринергическая регуляция вовлечена в регуляцию воспалительных и компенсаторных процессов у больных ТЛ и связана с нарушением эффективности вентиляции. Наиболее тяжелые нарушения дыхания, наблюдаемые в группе больных ТЛ со смешанным типом ВН, связаны с наиболее выраженными изменениями активностей ферментов нуклеотидаз, в частности экто-АДА-2 и ДПП-4/CD26.

purinergic systemadenosineadenosinedeaminasetuberculosisventilation disordersoxygen and nitric oxide radicalsпуринергическая системааденозинаденозиндезаминазатуберкулезвентиляционные нарушениярадикалы кислорода и азота1. Ворончихин Т.А., Аветисян А.О., Васильев И.В., Кудряшов Г.Г., Яблонский П.К. Результаты комплексного лечения ограниченного фиброзно-кавернозного туберкулеза легких // Медицинский Альянс. 2018. № 3. С. 56–64. [Voronchihin T., Avetisyan A., Vasil’ev I., Kudryashov G., Yаblonskiy P. Results of complex treatment of limited fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis. Meditsinskiy alyans = Medical Alliance, 2018, no. 3, pp. 56–64. (In Russ.)] doi: 10.36422/23076348-2020-8-1-6-132. Дьякова М.Е. Особенности пуринового метаболизма у больных туберкулезом легких // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016. Т. 60, № 3. С.36–42. [Dyakova M.E. Features purine metabolism in patients with pulmonary tuberculosis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya = Pathological physiology and experimental therapy, 2016, vol. 60, no. 3, pp. 36–42. (In Russ.)] doi: 10.25557/0031-2991.2016.03.36-413. Дьякова М.Е., Серебряная Н.Б., Кирюхина Л.Д., Эсмедляева Д.С., Яблонский П.К. Аденозин-ассоциированные механизмы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких у больных туберкулезом легких // Патогенез. 2019. Т. 17, № 3. С. 47–56. [Dyakova M.E., Serebryanaya N.B., Kiryukhina L.D., Esmedlyaeva D.S., Yablonskiy P.K. Adenosinerelated mechanisms in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease in patients with pulmonary tuberculosis. Patogenez = Pathogenesis, 2019, vol.17, no. 3, pp. 47–56. (In Russ.)] doi: 10.25557/2310-0435.2019.03.47-564. Кирюхина Л.Д., Гаврилов П.В., Савин И.Б., Тамм О.А., Володич О.С., Павлова М.В., Арчакова Л.И., Зильбер Э.К., Яблонский П.К. Вентиляционная и газообменная функции легких у больных с локальными формами туберкулеза легких // Пульмонология. 2013. № 6. С. 65–67. [Kiryukhina L.D., Gavrilov P.V., Savin I.B., Tamm O.A., Volodich O.S., Pavlova M.V., Archakova L.I., Zilber E.K., Yablonsky P.K. Ventilation and gas exchange in patients with local forms of pulmonary tuberculosis. Pul’monologiya = Pulmonology, 2013, no. 6, pp. 65–68. (In Russ.)] doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-6-807-8115. Allen-Gipson D.S., Wong J., Spurzem J.R., Sisson J.H., Wyatt T.A. Adenosine A2A receptors promote adenosine-stimulated wound healing in bronchial epithelial cells. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol., 2006, vol. 290, no. 5, pp. L849–L855. doi: 10.1152/ajplung.00373.20056. Antonioli L., Csóka B., Fornai M., Colucci R., Kókai E., Drandizzi C., Haskó G. Adenosine and inflammation: what’s new on the horizon? Drug Discov. Today, 2014, vol. 19, no. 80, pp. 1051–1068. doi: 10.1016/j.drudis.2014.02.0107. Antonioli L., Fornai M., Blandizzi C., Pacher P., Haskó G. Adenosine signaling and the immune system: when a lot could be too much. Immunol. Lett., 2019, vol. 205, pp. 9–15. doi: 10.1016/j.imlet.2018.04.0068. Cekic C., Linden J. Purinergic regulation of the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2016, vol. 16, no. 3, pp. 177–192. doi: 10.1038/nri.2016.4.9. Chang X.Y., Yang Y., Jia X.Q., Wang Y., Peng L.N., Ai X.H., Jiang C.Y., Guo J.H., Wu T.T. Expression and clinical significance of serum dipeptidyl peptidase IV chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med. Sci, 2016, vol. 351, no. 3, pp. 244–252. doi: 10.1016/j.amjms.2015.12.01110. Dou L., Chen T.-F., Cowan P.J. Extracellular ATP signaling and clinical relevance. Clin. Immunol., 2018, vol. 188, pp. 67–73. doi: 10.1016/j.clim.2017.12.006.11. Eltzschig H.K., Eckle T. Ischemia and reperfusion — from mechanism to translation. Nat. Med., 2011, vol. 17, no.11, pp. 1391–401. doi: 10.1038/nm.25012. Faas M.M., Sáez T., de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: the Yin and Yang in immune responses? Mol. Aspects Med., 2017, vol. 55, pp. 9–19. doi: 10.1016/j.mam.2017.01.00213. Franco R., Pacheco R., Gatell J.M., Gallart T., Lluis C. Enzymatic and extraenzymatic role of adenosine deaminase 1 in T-celldendritic cell contacts and in alterations of the immune function. Crit. Rev. Immunol., 2007, vol. 27, pp. 495–509. doi: 10.1615/critrevimmunol.v27.i6.1014. Fredholm B.B. Adenosine, an endogenous distress signal, modulates tissue damage and repair. Cell Death and Differ., 2007, vol. 14, pp. 1315–1323. doi: 10.1038/sj.cdd.440213215. Gamble E., Grootendorst D.C., Hattotuwa K., O’Shaughnessy T., Ram F.S., Qiu Y., Zhu J., Vignola A.M., Kroegel C., Morell F., Pavord I.D., Rabe K.F., Jeffery P.K., Barnes N.C. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur. Respir. J., 2007, vol. 30, no. 3, pp. 467–471. doi: 10.1183/09031936.0001300616. Giusti G. Adenosine deaminase. In: Methods of enzymatic analysis. Volume 2. Ed. by H. Bergmeyer. New York: Academic Press, 1974. pp. 1092–1099.17. Jacob F., Novo P., Bachert C., Crombruggen V. Purinergic signaling in inflammatory cells: P2 receptor expression, functional effects, and modulation of inflammatory responses. Purinergic Signal., 2013, vol. 9, no. 3, pp. 285–306. doi: 10.1007/s11302-013-9357-418. Karmouty-Quintana H., Xia Y., Blackburn M.R. Adenosine signaling during acute and chronic disease states. J. Mol. Med. (Berl.)., 2013, vol. 91, no. 2, pp. 173–181. doi: 10.1007/s00109-013-0997-119. Kälvegren H., Fridfeldt J., Bengtsson T. The role of plasma adenosine deaminase in chemoattractant-stimulated oxygen radical production in neutrophils. Eur. J. Cell Biol., 2010, vol. 89, no. 6, pp. 462–467. doi: 10.1016/j.ejcb.2009.12.00420. Lazarowski E.R. Vesicular and conductive mechanisms of nucleotide release. Purinergic Signal, 2012, vol. 8, no. 3, pp. 359–373. doi: 10.1007/s11302-012-9304-921. Linden J., Cekic C. Regulation of lymphocyte function by adenosine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013, vol. 32, no. 9, pp. 2097–2103. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.22683722. Macintyre N., Crapo R.O., Viegi G., Johnson D.C., van der Grinten C.P., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Enright P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Wanger J. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J., 2005, vol. 26, no. 4, pp. 720–735. doi: 10.1183/09031936.05.0003490523. Matsuno O., Miyazaki E., Nureki S., Ueno T., Ando M., Kumamoto T. Soluble CD26 is inversely associated with disease severity in patients with chronic eosinophilic pneumonia. Biomark. Insights., 2007, vol. 1, pp. 201–204. doi: 10.1177/11772719060010001224. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Viegi G., Wanger J. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J., 2005, vol. 26, no. 2, pp. 319–338. doi: 10.1183/09031936.05.0003480525. Pelleg A., Schulman E.S., Barnes P.J. Extracellular adenosine 5’-triphosphate in obstructive airway diseases. Chest, 2016, vol. 150, no. 4, pp. 908–915. doi: 10.1016/j.chest.2016.06.04526. Somborac-Bačura A., Buljević S., Rumora L., Čulić O., Detel D., Pancirov D., Popović-Grle S., Varljen J., Čepelak I., Žanić- Grubišić T. Decreased soluble dipeptidyl peptidase IV activity as a potential serum biomarker for COPD. Clin. Biochem., 2012, vol. 45, no. 15, pp. 1245–1250. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.04.02327. Sun C.X., Zhong H., Mohsenin A., Chunn J.L., Molina J.G., Belardinelli L., Zeng D., Blackburn M.R. Role of A2B adenosine receptor signaling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury. J. Clin. Invest., 2006, vol. 116, no. 8, pp. 2173–2182. doi: 10.1172/JCI2730328. Tamaki Z., Kubo M., Yazawa N., Mimura Y., Ashida R., Tomita M., Tada Y., Kawashima T., Tamaki K. Serum levels of soluble CD26 in patients with scleroderma. J. Dermatol. Sci., 2008, vol. 52, no. 1, pp. 67–69. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.05.00429. Thiel M., Chouker A., Ohta A., Jackson E., Caldwell C., Smith P., Lukashev D., Bittmann I., Sitkovsky M.V. Oxygenation inhibits the physiological tissue-protecting mechanism and thereby exacerbates acute inflammatory lung injury. PLoS Biol., 2005, vol. 3, no. 6, pp. 1088–1100. doi: 10.1371/journal.pbio.003017430. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D., Macintyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pellegrino R., Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur. Respir. J., 2005, vol. 26, no. 3, pp. 511–522. doi: 10.1183/09031936.05.0003500531. Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. Leukoc. Biol., 2010, vol. 88, no. 2, pp. 279–290. doi: 10.1189/jlb.110976432. Zimmermann H., Zebisch M., Strater N. Cellular function and molecular structure of ecto-nucleotidases. Purinergic Signal, 2012, vol. 8, no. 3, pp. 437–502. doi: 10.1007/s11302-012-9309-4