Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI147210.15789/2220-7619-CAB-1472REVIEWSОБЗОРЫCOVID-19 and BCG vaccine: is there a link?COVID-19 и вакцинация БЦЖ: есть ли связь?https://orcid.org/0000-0003-3147-5386LyadovaI. V.ЛядоваИ. В.
Russian Federation

Lyadova Irina V., PhD, MD (Medicine), Head of the Laboratory of Cellular and Molecular Basis of Histogenesis, Koltzov Institute of Developmental Biology of Russian Academy of Sciences; Head of the Department of Cellular Biomedicine, Pirogov Russian National Research Medical University

119334, Moscow, Vavilova str., 26

Лядова Ирина Владимировна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией клеточных и молекулярных основ гистогенеза ФГБУН Институт биологии развития имени Н.К. Кольцова Российской академии наук; заведующий кафедрой клеточной биомедицины факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова

119334, Москва, ул. Вавилова, 26

ivlyadova@mail.ruStarikovA. A.СтариковА. А.
Russian Federation

Independent Researcher

Moscow

Независимый исследователь

Москва

ant.starikov@gmail.comKoltzov Institute of Developmental Biology of Russian Academy of SciencesФГБУН Институт биологии развития имени Н.К. Кольцова Российской академии наукPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова070820201034594682604202006052020Copyright ©; 2020, Lyadova I.V., Starikov A.A.Copyright ©; 2020, Лядова И.В., Стариков А.А.2020Lyadova I.V., Starikov A.A.Лядова И.В., Стариков А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1472

The spread of the novel coronavirus infection (COVID-19) makes the search for new approaches to prevent the infection of great importance. As one of the relevant approaches, the vaccination of risk groups with BCG vaccine has recently been suggested. BCG (Mycobacterium bovis, Bacillus Calmette–Guérin) is a live vaccine for tuberculosis, which is used in many countries with a high tuberculosis prevalence and helps preventing childhood tuberculosis, primarily, military disease and tuberculosis meningitis. Whether BCG may be used to increase the protection against COVID-19 is currently a question of debates. The review considers scientific background underlying possible impact of BCG in increased protection against COVID-19. BCG is able of inducing the heterologous and trained immunity, and its capacity to stimulate antiviral immune response has been demonstrated in experimental animals and humans. Our comparison of the dynamics of COVID-19 morbidity and mortality in countries with different BCG vaccination policies has demonstrated a milder course of COVID-19 (i.e., a slower increase in disease cases and mortality) in countries where BCG vaccination is mandatory for all children. However, an association between BCG vaccination and a milder COVID-19 course is not obligatory direct. Other factors that may affect the association, such as the level of virus testing, the rigidity and the speed of quarantine implementation and others are discussed. An important argument against a role of BCG in the protection against COVID-19 is that BCG is given in childhood and may hardly induce long-lasting immunity. Because mandatory BCG vaccination is implemented in countries with high TB burden and because in these countries latent tuberculosis infection is widely spread, we suggest a hypothesis that latent tuberculosis infection may contribute to the maintenance of heterologous/trained antiviral immunity in countries with mandatory BCG vaccination. Four countries have recently initiated clinical trials to investigate whether BCG vaccination can increase the level of protection against COVID-19 in risk groups. The results of these studies, as well as COVID-19 epidemiological modeling will help understanding the impact of BCG in the level of the protection against COVID-19. Performing analogous clinical trials in Russia seems appropriate and scientifically sound.

Распространение новой коронавируcной инфекции COVID-19 делает актуальным поиск новых эффективных путей предупреждения инфекции. В качестве одного из возможных подходов недавно было предложено проведение вакцинации уязвимых групп населения вакциной БЦЖ. БЦЖ (Mycobacterium bovis, Bacillus Calmette–Guérin), живая вакцина против туберкулеза, применяется во многих странах с высоким бременем туберкулеза и увеличивает протекцию у детей, в первую очередь, от милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита. Вопрос, может ли вакцина от туберкулеза увеличить уровень протекции против COVID-19, является предметом научных споров. В обзоре рассматриваются научные предпосылки возможного влияния БЦЖ на протективный иммунитет против вируса, вызывающего COVID-19. Вакцина БЦЖ способна индуцировать гетерологичный и «тренированный» иммунитет, ее способность стимулировать противовирусный иммунный ответ показана в экспериментах на животных и в клинических исследованиях. Проведенное нами сравнение динамики роста заболеваемости и смертности от COVID-19 в странах с разной политикой по вакцинации БЦЖ показало более благоприятное течение COVID-19 (более медленную динамику роста заболеваемости и смертности) в странах с обязательной БЦЖ-вакцинацией всего населения. Однако ассоциация между вакцинацией БЦЖ и более мягким течением COVID-19 может быть непрямой. В статье обсуждаются другие факторы, которые могут обусловливать наличие этой ассоциации, такие как уровень тестирования, жесткость и скорость принятия карантинных мер и другие. Важным аргументом против участия БЦЖ в протекции против COVID-19 является то, что вакцина используется в детстве и вряд ли может обеспечивать длительное поддержание иммунитета. Поскольку политика обязательной БЦЖ-вакцинации применяется в странах с высоким бременем ТБ и поскольку в этих странах распространена латентная туберкулезная инфекция, мы предлагаем гипотезу, согласно которой в поддержание гетерологичного/тренированного противовирусного иммунитета в странах с обязательной политикой БЦЖ-вакцинации может вносить вклад латентная туберкулезная инфекция. В четырех странах недавно были начаты клинические исследования по изучению возможности повышения уровня протекции против COVID-19 в уязвимых группах населения путем вакцинации БЦЖ. Результаты этих исследований, а также эпидемиологическое моделирование COVID-19 помогут оценить влияние БЦЖ на уровень противовирусного иммунитета. Проведение подобных клинических исследований в России представляется целесообразным и научно обоснованным.

COVID-19BCG vaccineheterologous immunitytrained immunityvaccinationCOVID-19вакцина БЦЖгетерологичный иммунитеттренированный иммунитетвакцинация1. Илларионов А. Вакцинация БЦЖ и смертность от коронавируса на стадии эпидемического «взрыва». Персональная страница А. Илларионова. Livejournal. URL: https://aillarionov.livejournal.com/1169468.html (31.03.2020)2. Aaby P., Benn C.S. Saving lives by training innate immunity with Bacille Calmette–Guérin vaccine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, vol. 109, no. 43, pp. 17317–17318. doi: 10.1073/pnas.12157611093. Arts R.J.W., Blok B.A., Aaby P., Joosten L.A.B., de Jong D., van der Meer J.W.M., Benn C.S., van Crevel R., Netea M.G. Longterm in vitro and in vivo effects of γ-irradiated BCG on innate and adaptive immunity. J. Leukoc. Biol., 2015, vol. 98, no. 6, pp. 995–1001. doi: 10.1189/jlb.4MA0215-059R4. Arts R.J.W., Moorlag S.J.C.F.M., Novakovic B., Li Y., Wang S.Y., Oosting M., Kumar V., Xavier R.J., Wijmenga C., Joosten L.A.B., Reusken C.B.E.M., Benn C.S., Aaby P., Koopmans M.P., Stunnenberg H.G., van Crevel R., Netea M.G. BCG vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host Microbe, 2018, vol. 23, no. 1, pp. 89–100. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.0105. Bansal M. Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes Metab. Syndr., 2020, vol. 14, no. 3, pp. 247–250. doi: 10.1016/j.dsx.2020.03.0136. Covián C., Fernández-Fierro A., Retamal-Díaz A., Díaz F.E., Vasquez A.E., Lay M.K., Riedel C.A., González P.A., Bueno S.M., Kalergis A.M. BCG-induced cross-protection and development of trained immunity: implication for vaccine design. Front Immunol., 2019, vol. 10: 2806. doi: 10.3389/fimmu.2019.028067. COVID-19 Coronavirus Pandemic. Worldometer. URL: https://www.worldometers.info/coronavirus (21.04.2020)8. De Bree L.C.J., Koeken V.A.C.M., Joosten L.A.B., Aaby P., Benn C.S., van Crevel R., Netea M.G. Non-specific effects of vaccines: current evidence and potential implications. Semin. Immunol., 2018, vol. 39, pp. 35–43. doi: 10.1016/j.smim.2018.06.0029. De Bree L.C.J., Marijnissen R.J., Kel J.M., Rosendahl Huber S.K., Aaby P., Benn C.S., Wijnands M.V.W., Diavatopoulos D.A., van Crevel R., Joosten L.A.B., Netea M.G., Dulos J. Bacillus Calmette–Guérin-induced trained immunity is not protective for experimental influenza A/Anhui/1/2013 (H7N9) infection in mice. Front Immunol., 2018, vol. 9: 869. doi: 10.3389/fimmu.2018.0086910. De Castro M.J., Pardo-Seco J., Martinón-Torres F. Nonspecific (heterologous) protection of neonatal BCG vaccination against hospitalization due to respiratory infection and sepsis. Clin. Infect. Dis., 2015, vol. 60, no. 11, pp. 1611–1619. doi: 10.1093/cid/civ14411. De Vriez J. Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus. Science, 2020, March 23. doi:10.1126/science.abb829712. Ford N.D., Patel S.A., Venkat Narayan K.M. Obesity in low- and middle-income countries: burden, driversm and emerging challenges. Annu. Rev. Public Health., 2017, vol. 38, no. 1, pp. 145–164. doi: 10.1146/annurev-publhealth-031816-04460413. Kapina M.A., Shepelkova G.S., Mischenko V.V., Sayles P., Bogacheva P., Winslow G., Apt A.S., Lyadova I.V. CD27low CD4 T lymphocytes that accumulate in the mouse lungs during mycobacterial infection differentiate from CD27high precursors in situ, produce IFN-gamma, and protect the host against tuberculosis infection. J. Immunol., 2007, vol. 178, no. 2, pp. 976–985. doi: 10.4049/jimmunol.178.2.97614. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Benn C.S., Joosten L.A., Jacobs C., van Loenhout J., Xavier R.J., Aaby P., van der Meer J.W., van Crevel R., Netea M.G. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous Th1/Th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun., 2014, vol. 6, no. 2, pp. 152–158. doi: 10.1159/00035562815. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A., Ifrim D.C., Saeed S., Jacobs C., van Loenhout J., de Jong D., Stunnenberg H.G., Xavier R.J., van der Meer J.W., van Crevel R., Netea M.G. Bacille Calmette–Guérin induces NOD2- dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, vol. 109, no. 43, pp. 17537–17542. doi: 10.1073/pnas.120287010916. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A.B., Jacobs C., Xavier R.J., van der Meer J.W., van Crevel R., Netea M.G. BCG-induced trained immunity in NK cells: role for non-specific protection to infection. Clin. Immunol., 2014, vol. 155, no. 2, pp. 213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.00517. Lighter J., Phillips M., Hochman S., Sterling S., Johnson D., Francois F., Stachel A. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for COVID-19 hospital admission. Clin. Infect. Dis., 2020; ciaa415. doi:10.1093/cid/ciaa41518. Mathurin K.S., Martens G.W., Kornfeld H., Welsh R.M. CD4 T-cell-mediated heterologous immunity between mycobacteria and poxviruses. J. Virol., 2009, vol. 83, no. 8, pp. 3528–3539. doi: 10.1128/JVI.02393-0819. Miller M.F., Reandelar M.J., Fasciglione K., Roumenova V., Li Y., Otazu G.H. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv, 2020.03.24.20042937. doi: 10.1101/2020.03.24.2004293720. Morra M.E., Kien N.D., Elmaraezy A., Abdelaziz O.A.M., Elsayed A.L., Halhouli O., Montasr A.M., Vu T.L., Ho C., Foly A.S., Phi A.P., Abdullah W.M., Mikhail M., Milne E., Hirayama K., Huy N.T. Early vaccination protects against childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 15986. doi: 10.1038/s41598-017-16067-021. Netea M.G., Quintin J., Van Der Meer J.W.M. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe, 2011, vol. 9, no. 5, pp. 355–361. doi: 10.1016/j.chom.2011.04.00622. Ng C.J., Teo C.H., Abdullah N., Tan W.P., Tan H.M. Relationships between cancer pattern, country income and geographical region in Asia. BMC Cancer, 2015, vol. 15: 613. doi: 10.1186/s12885-015-1615-023. Nikitina I.Y., Panteleev A.V., Sosunova E.V., Karpina N.L., Bagdasarian T.R., Burmistrova I.A., Andreevskaya S.N., Chernousova L.N., Vasilyeva I.A., Lyadova I.V. Antigen-specific IFNγ responses correlate with the activity of M. tuberculosis infection but are not associated with the severity of tuberculosis disease. J. Immunol. Res., 2016: 7249369. doi: 10.1155/2016/724936924. The BCG world atlas. 2nd edition. A database of global BCG vaccination policies and practices. 2017. URL: http://www.bcgatlas.org (21.04.2020)25. Weir R.E., Gorak-Stolinska P., Floyd S., Lalor M.K., Stenson S., Branson K., Blitz R., Ben-Smith A., Fine P.E.M., Dockrell H.M. Persistence of the immune response induced by BCG vaccination. BMC Infect. Dis., 2008, vol. 8: 9. doi: 10.1186/1471-2334-8-926. WHO: Bacille Calmette–Guérin (BCG) vaccination and COVID-19. Scientific Brief. 12.04.2020. URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-1927. Wout J.W., Poell R., Furth R. The Role of BCG/PPD-activated macrophages in resistance against systemic candidiasis in mice. Scand. J. Immunol., 1992, vol. 36, no. 5, pp. 713–719. doi: 10.1111/j.1365-3083.1992.tb03132.x