Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI145810.15789/2220-7619-AEA-1458REVIEWSОБЗОРЫAn early assessment of the efficacy of medicines in the treatment of patients with COVID-19Ранняя оценка эффективности лекарственных средств при лечении больных с COVID-19https://orcid.org/0000-0002-1919-2909KolbinA. S.КолбинА. С.
Russian Federation

Aleksey S. Kolbin – PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Professor of the Department of Pharmacology, Medical Faculty, St. Petersburg State University

Researcher ID (WOS) G-5537-2015Author ID (Scopus) 19836020100SPIN-код: 7966-0845

197022, St. Petersburg, L. Tolstoy str., 6/8Phone: +7 921 759-04-49 

Колбин Алексей Сергеевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; профессор кафедры фармакологии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Researcher ID (WOS) G-5537-2015Author ID (Scopus) 19836020100SPIN-код: 7966-0845

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8Тел.: 8 921 759-04-49 

alex.kolbin@mail.ruFirst Pavlov State Medical University of St.PetersburgФГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. ПавловаSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет220520201022772861204202019042020Copyright ©; 2020, Kolbin A.S.Copyright ©; 2020, Колбин А.С.2020Kolbin A.S.Колбин А.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1458

Coronavirus infection 2019 is considered a modern challenge to the world community. In the absence of vaccines and antivirals, effective and safe medicines are an urgent request from the healthcare system. We have evaluated the medical technologies for COVID-19 which are being examined. The search was conducted on the СlinicalTrials.gov at the beginning of April 2020. As a result it was shown that the growth of new clinical trials in the world devoted to COVID-19 is growing by 65% per week. More often, interventional clinical trials of the II and III phases are carried out. Most studies are planned or conducted in Western Europe (n = 92), China (n = 79), and the United States (n = 51). Surrogate points are usually evaluated, such as: clinical recovery, symptom-based disease relief (fever, cough, diarrhea, myalgia, shortness of breath), lack of progression of shortness of breath, rate of artificial ventilation, rate of admission to the intensive care unit, etc. It is antimalarial drugs that are mainly studied. Currently, it is not possible to discuss the efficacy and safety of a drug in the treatment of COVID-19, as most studies have just begun. The therapeutic regimens proposed now in clinical recommendations have no evidence base, and the studies indicated in them are at best considered hypothesizing.

Коронавирусная инфекция 2019 года является современным вызовом мировому сообществу. На фоне отсутствия вакцин эффективные и безопасные лекарства являются ургентным запросом системы здравоохранения. Нами была проведена оценка медицинских технологий, изучаемых при COVID-19. Поиск проводили с помощью международного ресурса СlinicalTrials.gov на начало апреля 2020 года. В результате было показано, что количество новых клинических исследований в мире, посвященных COVID-19, увеличивается на 65% в неделю. Чаще проводятся интервенционные клинические испытания II и III фазы. Большая часть исследований запланирована или проводится в Западной Европе (n = 92), Китае (n = 79) и США (n = 51). Как правило, оценивают суррогатные точки, такие как: клиническое выздоровление, облегчение заболевания на основе баллов по симптомам (лихорадка, кашель, диарея, миалгия, одышка), отсутствие прогрессирования одышки, скорость искусственной вентиляции, скорость поступления в отделение интенсивной терапии и т.д. В основном изучают антималярийные лекарства. В настоящее время невозможно обсуждать эффективность и безопасность того или иного лекарства в лечении COVID-19, так как большинство исследований только начато. Предлагаемые сейчас в клинических рекомендациях терапевтические схемы не имеют под собой доказательной базы, а указанные в них исследования в лучшем случае считаются генерирующими гипотезы.

coronavirus infectionCOVID-19clinical trialschloroquinehydroxychloroquineremdesivirlopinavir/ritonavirmonoclonal antibodiesкоронавирусная инфекцияCOVID-19клинические испытанияхлорохингидроксихлорохинремдесивирлопинавир/ритонавирмоноклональные антитела1. Вербицкая Е.В. Доказательная медицина: основные понятия, принципы поиска и оценки информации: Методическое пособие. Под ред. А.С. Колбина. СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2017. 36 с.2. Галанкин Т.Л., Вербицкая Е.В. Фармакоэпидемиология: Методическое пособие. Под ред. А.С. Колбина. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2015. 40 с.3. Оценка медицинских технологий, 2013 г. Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова. М.: Издательство ОКИ, 2013. 40 с.4. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Временные методические рекомендации. Версия 4 (27.03.2020). URL: https://static-3.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/049/877/original/COVID19_recomend_v4.pdf5. Управление клиническими исследованиями. Под общ. ред. Д.Ю. Белоусова, С.К. Зырянова, А.С. Колбина. 1-е изд. М.: Буки Веди: Издательство ОКИ, 2017. 676 с.6. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Яковченко Н.Н. Лизосомотропизм — проблемы клеточной физиологии и медицины. Новосибирск: Издательство Новосибирского государственного медицинского университета, 1999. 289 с.7. Alhazzani W., M øller M.H., Arabi Y.M., Loeb M., Gong M.N., Fan E., Oczkowski S., Levy M.M., Derde L., Dzierba A., Du B., Aboodi M., Wunsch H., Cecconi M., Koh Y., Chertow D.S., Maitland K., Alshamsi F., Belley-Cote E., Greco M., Laundy M., Morgan J.S., Kesecioglu J., McGeer A., Mermel L., Mammen M.J., Alexander P.E., Arrington A., Centofanti J.E., Citerio G., Baw B., Memish Z.A., Hammond N., Hayden F.G., Evans L., Rhodes A. Surviving sepsis campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Crit. Care Med., 2020. doi: 10.1097/CCM.00000000000043638. Aronson J.K., Ferner R.E. Drugs and the renin-angiotensin system in COVID-19. BMJ, 2020, vol. 369: m1313. doi: 10.1136/bmj.m13139. Berthet J. Scientific work of Christian de Duve. Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg., 2007, vol. 162, no. 10–12, pp. 499–504.10. Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Wang J., Fan G., Ruan L., Song B., Cai Y., Wei M., Li X., Xia J., Chen N., Xiang J., Yu T., Bai T., Xie X., Zhang L., Li C., Yuan Y., Chen H., Li H., Huang H., Tu S., Gong F., Liu Y., Wei Y., Dong C., Zhou F., Gu X., Xu J., Liu Z., Zhang Y., Li H., Shang L., Wang K., Li K., Zhou X., Dong X., Qu Z., Lu S., Hu X., Ruan S., Luo S., Wu J., Peng L., Cheng F., Pan L., Zou J., Jia C., Wang J., Liu X., Wang S., Wu X., Ge Q., He J., Zhan H., Qiu F., Guo L., Huang C., Jaki T., Hayden F.G., Horby P.W., Zhang D., Wang C. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N. Engl. J. Med., 2020. doi: 10.1056/NEJMoa200128211. CDC. Coronavirus (COVID-19). URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html12. CDC. Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS). URL: https://www.cdc.gov/sars13. Chan J.F., Yao Y., Yeung M.L., Deng W., Bao L., Jia L., Li F., Xiao C., Gao H., Yu P., Cai J.P., Chu H., Zhou J., Chen H., Qin C., Yuen K.Y. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J. Infect. Dis., 2015, vol. 212, pp. 1904–1913. doi: 10.1093/infdis/jiv39214. Cochrane Library. Coronavirus (COVID-19). URL: https://www.cochranelibrary.com/covid-1915. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a guide for U.K. GPs. BMJ, 2020, vol. 368: m800. doi: 10.1136/bmj.m80016. De Wilde A.H., Jochmans D., Posthuma C.C., Zevenhoven-Dobbe J.C., van Nieuwkoop S., Bestebroer T.M., van den Hoogen B.G., Neyts J., Snijder E.J. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob. Agents Chemother., 2014, vol. 58, pp. 4875–4884.17. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res., 2018, vol. 153, pp. 85–94. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.03.00318. European Medicines Agency. COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trialsemergency-use-programmes19. Falzarano D., de Wit E., Rasmussen A.L., Feldmann F., Okumura A., Scott D.P., Brining D., Bushmaker T., Martellaro C., Baseler L., Benecke A.G., Katze M.G., Munster V.J., Feldmann H. Treatment with interferon-α2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat. Med., 2013, vol. 19, pp. 1313–1317. doi: 10.1038/nm.336220. Fludase — Experimental Antiviral Drug for Influenza. URL: https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/fludase21. Garcia Borrega J., G ö del P., R ü ger M.A., Onur Ö .A., Shimabukuro-Vornhagen A., Kochanek M., B ö ll B. In the eye of the storm: immune-mediated toxicities associated with CAR-T cell therapy. HemaSphere, 2019, vol. 3, no. 2: e191. doi: 10.1097/HS9.000000000000019122. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H., Spitters C., Ericson K., Wilkerson S., Tural A., Diaz G., Cohn A., Fox L., Patel A., Gerber S.I., Kim L., Tong S., Lu X., Lindstrom S., Pallansch M.A., Weldon W.C., Biggs H.M., Uyeki T.M., Pillai S.K.; Washington State-nCoV Case Investigation Team. First case of 2019 novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, pp. 929–936. doi: 10.1056/NEJMoa200119123. Keyaerts E., Vijgen L., Maes P., Neyts J., Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, vol. 323, pp. 264–268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.08524. Marjuki H., Mishin V.P., Chesnokov A.P., De La Cruz J.A., Fry A.M., Villanueva J., Gubareva L.V. An investigational antiviral drug, DAS181, effectively inhibits replication of zoonotic influenza A virus subtype H7N9 and protects mice from lethality. J. Infect. Dis., 2014, vol. 210, no. 3, pp. 435-440. doi: 10.1093/infdis/jiu10525. Markham A., Keam S.J. Danoprevir: first global approval. Drugs, 2018, vol. 78, no. 12, pp. 1271–1276. doi: 10.1007/s40265-018-0960-026. McChesney E.W. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. Am. J. Med., 1983, vol. 75, pp. 11–18. DOI: 10.1016/0002-9343(83)91265-227. Mingo R.M., Simmons J.A., Shoemaker C.J., Nelson E.A., Schornberg K.L., D’Souza R.S., Casanova J.E., White J.M. Ebola virus and severe acute respiratory syndrome coronavirus display late cell entry kinetics: evidence that transport to NPC1+ endolysosomes is a rate-defining step. J. Virol., 2015, vol. 89, pp. 2931–2943. doi: 10.1128/JVI.03398-1428. Mulangu S., Dodd L.E., Davey R.T. Jr, Tshiani Mbaya O., Proschan M., Mukadi D., Lusakibanza Manzo M., Nzolo D., Tshomba Oloma A., Ibanda A., Ali R., Coulibaly S., Levine A.C., Grais R., Diaz J., Lane H.C., Muyembe-Tamfum J.J.; PALM Writing Group, Sivahera B., Camara M., Kojan R., Walker R., Dighero-Kemp B., Cao H., Mukumbayi P., Mbala-Kingebeni P., Ahuka S., Albert S., Bonnett T., Crozier I., Duvenhage M., Proffitt C., Teitelbaum M., Moench T., Aboulhab J., Barrett K., Cahill K., Cone K., Eckes R., Hensley L., Herpin B., Higgs E., Ledgerwood J., Pierson J., Smolskis M., Sow Y., Tierney J., Sivapalasingam S., Holman W., Gettinger N., Vallée D., Nordwall J; PALM Consortium Study Team. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N. Engl. J. Med., 2019, vol. 381, pp. 2293–2303. doi: 10.1056/NEJMoa191099329. Patel A.B, Verma A. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. What is the evidence? JAMA, 2020. doi:10.1001/jama.2020.481230. Savarino А., Trani D., Donatelli I., Cauda R., Cassone A. New insights into the antiviral effects of chloroquine. Lancet Infect. Dis., 2006, vol. 6, pp. 67–69. doi: 10.1016/S1473-3099(06)70361-931. Schrezenmeier E., Dorner Е. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat. Rev. Rheumatol., 2020, vol. 16, pp. 155–166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x32. Sheahan T.P., Sims A.C., Leist S.R., Schä fer A., Won J., Brown A.J., Montgomery S.A., Hogg A., Babusis D., Clarke M.O., Spahn J.E., Bauer L., Sellers S., Porter D., Feng J.Y., Cihlar T., Jordan R., Denison M.R., Baric R.S. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun., 2020, vol. 11, no. 1: 222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-633. Tchesnokov E., Feng Y., Porter D., Gö tte M. Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA Polymerase by remdesivir. Viruses, 2019, vol. 11, no. 4: E326. doi: 10.3390/v1104032634. Vincent M.J., Bergeron E., Benjannet S., Erickson B.R., Rollin P.E., Ksiazek T.G., Seidah N.G., Nichol S.T. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol. J., 2005, vol. 2: 69. doi: 10.1186/1743-422X-2-6935. WHO. Coronavirus disease (COVID-19) Pandemic. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-201936. Yao T.T., Qian J.D., Zhu W.Y., Wang Y., Wang G.Q. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus — a possible reference for coronavirus disease-19 treatment option. J. Med. Virol., 2020. doi: 10.1002/jmv.2572937. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., Liu X., Zhao L., Dong E., Song C., Zhan S., Lu R., Li H., Tan W., Liu D. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin. Infect. Dis., 2020: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa23738. Yazdany J., Kim A.H.J. Use of hydroxychloroquine and chloroquine during the COVID-19 pandemic: what every clinician should know. Ann. Intern. Med., 2020. doi: 10.7326/M20-133439. Zhai P., Ding Y., Wu X., Long J., Zhong Y., Li Y. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19. Int. J. Antimicrob. Agents, 2020: 105955. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.10595540. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W., Si H.R., Zhu Y., Li B., Huang C.L., Chen H.D., Chen J., Luo Y., Guo H., Jiang R.D., Liu M.Q., Chen Y., Shen X.R., Wang X., Zheng X.S., Zhao K., Chen Q.J., Deng F., Liu L.L., Yan B., Zhan F.X., Wang Y.Y., Xiao G.F., Shi Z.L. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 2020, vol. 579, no. 7798, pp. 270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7