Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI144810.15789/2220-7619-CAN-1448REVIEWSОБЗОРЫCytokines and neuron-specific proteins in pediatric viral encephalitis and convulsive syndrome. I. Viral encephalitisЦитокины и нейроспецифические белки при вирусных энцефалитах и судорожном синдроме у детей. I. Вирусные энцефалитыAlekseevaL. A.АлексееваЛ. А.
Russian Federation

St. Petersburg

Доктор биологических наук, руководитель отдела и ведущий научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ДНК ЦИБ ФМБА России.Санкт-Петербург

kldidi@mail.ruZheleznikovaG. F.ЖелезниковаГ. Ф.
Russian Federation

St. Petersburg

Железникова Галина Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, старший научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ДНК ЦИБ ФМБА Россия.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9, Tел.: 8 905 267-41-32 (моб.)

zheleznikova.galina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3130-1717GorelikE. Y.ГореликЕ. Ю.
Russian Federation

St. Petersburg

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы ДНК ЦИБ ФМБА России.

Санкт-Петербургe.gorelik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8927-3176SkripchenkoN. V.СкрипченкоН. В.
Russian Federation

St. Petersburg

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, зам. директора по научной работе ДНК ЦИБ ФМБА России; зав. кафедрой инфекционных болезней ФП и ДПО Государственного педиатрического медицинского университета Минздрава России.

Санкт-Петербург

snv@niidi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7720-2175ZhirkovA. A.ЖирковА. А.
Russian Federation

St. Petersburg

Младший научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ДНК ЦИБ ФМБА России.

Санкт-Петербург

ant-zhirkov@yandex.ruPediatric Research and Clinical Center for Infectious DiseasesДетский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБАSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет271120201046256380704202013072020Copyright ©; 2020, Alekseeva L.A., Zheleznikova G.F., Gorelik E.Y., Skripchenko N.V., Zhirkov A.A.Copyright ©; 2020, Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф., Горелик Е.Ю., Скрипченко Н.В., Жирков А.А.2020Alekseeva L.A., Zheleznikova G.F., Gorelik E.Y., Skripchenko N.V., Zhirkov A.A.Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф., Горелик Е.Ю., Скрипченко Н.В., Жирков А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1448

Convulsive syndrome in children is manifested in the three forms: febrile convulsions in acute infections, symptomatic convulsions during acute neuroinfection, as well as onset of epilepsy requiring careful differentiation to prescribe adequate therapy. A threat of convulsive syndrome spreads beyond complications related to ongoing infection, because its development is associated with the risk of emerging symptomatic epilepsy in the future. Postencephalitic epilepsy developing in children within the first years after viral encephalitis has been specifically highlighted. A necessity to identify groups at risk of developing epilepsy gave a momentum to seek out for biomarkers of epileptogenesis reflecting the features of systemic and local inflammatory process in the central nervous system during the immune response to infection. Cytokines mainly mediating inflammation are currently examined being studied as candidate biomarkers of the risk of epilepsy. On the other hand, neuron-specific proteins known as inflammation biomarkers identified in various diseases of the central nervous system are being investigated to reveal brain cell injury in neuroinfections and epilepsy. Here we review publications assessing a potential to use inflammation biomarkers (cytokines and neuron-specific proteins) to diagnose and monitor pediatric neurological diseases associated with convulsive syndrome. The first part of the review describes the results of determining the inflammation biomarkers in the blood and cerebrospinal fluid during acute viral encephalitis/encephalopathy associated with various neurotropic viruses (herpes viruses, flaviviruses, enteroviruses). A significance of diverse biomarkers in predicting an outcome and long-term disease consequences are discussed.

Судорожный синдром у детей развивается в трех формах: фебрильные судороги при острых инфекциях, симптоматические судороги на фоне острой нейроинфекции и дебют эпилепсии, которые требуют тщательной дифференцировки для назначения адекватной терапии. Опасность судорожного синдрома не исчерпывается осложнением текущей инфекции, так как его развитие сопряжено с риском возникновения симптоматической эпилепсии в дальнейшем. Особо выделена постэнцефалитическая эпилепсия, которая развивается у детей в первые годы после перенесенного вирусного энцефалита. Необходимость выявления групп риска развития эпилепсии явилась толчком к поиску биомаркеров эпилептогенеза, отражающих особенности системного и локального воспалительного процесса в центральной нервной системе в ходе иммунного ответа на инфекцию. В качестве кандидатных биомаркеров риска развития эпилепсии изучаются цитокины как главные медиаторы воспаления, способные также оказывать влияние на эпилептогенез. С другой стороны, в качестве маркеров поражения клеток мозга при нейроинфекциях и эпилепсии изучаются нейроспецифические белки, известные как биомаркеры воспаления при разных заболеваниях центральной нервной системы. В обзоре представлены сведения, касающиеся возможности использования биомаркеров воспаления (цитокинов и нейроспецифических белков) для диагностики и мониторинга неврологических заболеваний с судорожным синдромом у детей. В первой части обзора описаны результаты определения биомаркеров воспаления в крови и ликворе при острых вирусных энце-фалитах/энцефалопатии, ассоциированных с разными нейротропными вирусами (герпесвирусы, флави-вирусы, энтеровирусы). Обсуждается значимость различных биомаркеров в прогнозировании исхода и отдаленных последствий заболевания.

 

cytokineschemokinesneurospecific proteinsviral encephalitisencephalopathyconvulsive syndromechildrenцитокиныхемокинынейроспецифические белкивирусный энцефалитэнцефалопатиясудорожный синдромдети1. Алексеева Л.А., Скрипченко Н.В., Бессонова Т.В., Монахова Н.Е., Григорьев С.Г. Маркеры повреждения нейронов и глии в цереброспинальной жидкости при менингитах у детей // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. Т. 62, № 4. С. 204—210. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-4-204-210(In Russ.)2. Белялетдинова И.Х., Голосная Г.С., Митрофанова И.В., Прыткова М.И. Клинико-лабораторная характеристика энцефалитов, вызванных вирусом простого герпеса у детей // Лечение и профилактика. 2016. Т. 20, № 4. С. 64—68.3. Вашура Л.В., Савенкова М.С., Заваденко Н.Н. Роль герпесвирусов в генезе судорожных состояний у детей: современный взгляд на проблему // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, № 4. С. 203—208.4. Горелик Е.Ю., Войтенков В.Б., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Иванова М.В., Климкин А.В. Острые нейроинфекции и симптоматическая эпилепсия у детей: причинно-следственные связи (обзор литературы) // Журнал инфектологии. 2017. Т. 9, № 3. С. 5-13. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-3-5-13(In Russ.)5. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Монахова Н.Е., Керимова Л.В. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита у детей и эффект терапии // Нейроиммунология. 2008. Т. 6, № 1-2. С. 13-22.6. Ильинских Н.Н., Замятина Е.В., Ильинских Е.Н., Полежаев В.С. Иммуноцитологические прогностические критерии острого клещевого энцефалита // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 2. С. 31.7. Крылова Н.В., Леонова Г.Н., Павленко Е.В., Запорожец Т.С., Смолина Т.П., Гажа А.К., Новиков Д.В., Ченцова И.В. Комплексная оценка состояния иммунной системы при различных формах клещевого энцефалита в остром периоде // Медицинская иммунология. 2012. Т. 14, № 4-5. C. 313-320. doi: 10.15789/1563-0625-2012-4-5-313-320 (In Russ.)8. Попонникова Т.В., Галиева Г.Ю., Новиков В.Э., Галаганова Л.Г. Клещевой энцефалит у детей: особенности клиники и дифференциальной диагностики в современных условиях // Русский журнал детской неврологии. 2011. Т. 6, № 2. С. 11-24.9. Попонникова Т.В., Бедарева Т.Ю., Вахрамеева Т.Н., Галиева Г.Ю. Цитокиновый профиль в остром периоде клещевых нейроинфекций у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т. 110, № 5. С. 9-12.10. Симонова Е.В., Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Дроздова И.М., Егорова Н.Ю. Поражение центральной нервной системы при герпесвирусной моно- и микст-инфекции 6-го типа у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, № 2. С. 22-29.11. Скрипченко Н.В., Кривошеенко Е.М., Команцев В.Н., Горелик Е.Ю., Минченко С.И. Гетерогенность судорожного синдрома при инфекционных заболеваниях у детей. В кн.: Нейроинфекции у детей. СПб., 2015. С. 691-707.12. Студеникин В.М., Турсунхужаева С.Ш., Шелковский В.И., Пак Л.А. Фебрильные судороги у детей: теоретические и практические аспекты // Вопросы практической педиатрии. 2010. Т. 5, № 2. С. 66-74.13. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin. Microbiol. Rev., 2015, vol. 28, no. 2,pp. 313-335. doi: 10.1128/CMR.00122-1414. Bardina S., Lim J. The role of chemokines in the pathogenesis of neurotropic flaviviruses. Immunol. Res., 2012, vol. 54, no. 1-3, pp. 121-132. doi: 10.1007/s12026-012-8333-315. Bartolini L., Theodore W., Jacobson S., Gaillard W. Infection with HHV-6 and its role in epilepsy. Epilepsy Res., 2019, vol. 153, pp. 34-39. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.03.01616. Czupryna P., Grygorczuk S., Pancewicz S., Swierzbinska R., Zajkowska J., Krawczuk K., Dunaj J., Filipiuk J., Kruszewska E., Borawski K., Moniuszko-Malinowska A. Evaluation of NSE and S100B in patients with tick-borne encephalitis. Brain Behav., 2018, vol. 8, no. 12: e01160. doi: 10.1002/brb3.116017. Dittrich S., Sunyakumthorn P., Rattanavong S., Phetsouvanh R., Panyanivong P., Sengduangphachanh A., Phouminh P., Anantatat T., Chanthongthip A., Lee S., Dubot-Peres A., Day N., Paris D., Newton P., Turner G. Blood-brain barrier function and biomarkers of central nervous system injury in rickettsial versus other neurological infections in Laos. Am. J. Trop. Med. Hyg, 2015, vol. 93, no. 2,pp. 232-237. doi: 10.4269/ajtmh.15-011918. Epstein L., Shinnar S., Hesdorffer D., Nordli D., Hamidullah A., Benn E., Pellock J., Frank L., Lewis D., Moshe S., Shinnar R., Sun S. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: the FEBSTAT study. Epilepsia, 2012, vol. 53, no. 9, pp. 1481-1488. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03542.x19. Fowler A., Ygberg S., Bogdanovic G., Wickstrom R. Biomarkers in cerebrospinal fluid of children with tick-borne encephalitis: association with long-term outcome. Pediatr. Infect. Dis. J., 2016, vol. 35, no. 9, pp. 961-966. doi: 10.1097/INF.000000000000121020. Grygorczuk S., Swierzbinska R., Kondrusik M., Dunaj J., Czupryna P., Moniuszko A., Siemieniako A., Pancewicz S. The intrathecal expression and pathogenetic role of Th17 cytokines and CXCR2-binding chemokines in tick-borne encephalitis. J. Neuroinflammation., 2018, vol. 15, no. 1,pp. 115-135. doi: 10.1186/s12974-018-1138-021. Hoshino A., Saitoh M., Oka A., Okumura A., Kubota M., Saito Y., Takanashi J., Hirose S., Yamagata T., Yamanouchi H., Mizuguchi M. Epidemiology of acute encephalopathy in Japan, with emphasis on the association of viruses and syndromes. Brain Dev., 2012, vol. 34, no. 5, pp. 337-343. doi: 10.1016/j.braindev.2011.07.01222. Ichiyama T., Ito Y., Kubota M., Yamazaki T., Nakamura K., Furukawa S. Serum and cerebrospinal fluid levels of cytokines in acute encephalopathy associated with human herpesvirus-6 infection. Brain Dev., 2009, vol. 31, no. 10,pp. 731-738. doi: 10.1016/j.braindev.2008.11.00523. Ichiyama T., Shoji H., Takahashi Y., Matsushige T., Kajimoto M., Inuzuka T., Furukawa S. Cerebrospinal fluid levels of cytokines in non-herpetic acute limbic encephalitis: comparison with herpes simplex encephalitis. Cytokine, 2008, vol. 44, no. 1, pp. 149-153. doi: 10.1016/j.cyto.2008.07.00224. Kalita J., Misra U., Mani V., Bhoi S. Can we differentiate between herpes simplex encephalitis and Japanese encephalitis? J. Neurol. Sci., 2016, vol. 366,pp. 110-115. doi: 10.1016/j.jns.2016.05.01725. Kalita J., Srivastava R., Mishra M., Basu A., Misra U. Cytokines and chemokines in viral encephalitis: a clinicoradiological correlation. Neurosci. Lett, 2010, vol. 473, no. 1, pp. 48-51. doi: 10.1016/j.neulet.2010.02.01726. Kamei S., Taira N., Ishihara M., Sekizawa T., Morita A., Miki K., Shiota H., Kanno A., Suzuki Y., Mizutani T., Itoyama Y., Morishima T., Hirayanagi K. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytokine changes in herpes simplex virus encephalitis. Cytokine, 2009, vol. 46, no. 2, pp. 187-193. doi: 10.1016/j.cyto.2009.01.00427. Kawabe S., Ito Y., Ohta R., Sofue A., Gotoh K., Morishima T., Kimura H. Comparison of the levels of human herpesvirus 6 (HHV6) DNA and cytokines in the cerebrospinal fluid and serum of children with HHV-6 encephalopathy. J. Med. Virol., 2010, vol. 82, no. 8, pp. 1410-1415. doi: 10.1002/jmv.2180828. Kawamura Y., Nakayama A., Kato T., Miura H., Ishihara N., Ihira M., Takahashi Y., Matsuda K., Yoshikawa T. Pathogenic role of human herpesvirus 6B infection in mesial temporal lobe epilepsy. J. Infect. Dis., 2015, vol. 212, no. 7, pp. 1014-1021. doi: 10.1093/infdis/jiv16029. Koh S. Role of neuroinflammation in evolution of childhood epilepsy. J. Child. Neurol., 2018, vol. 33, no. 1, pp. 64-72. doi: 10.1177/088307381773952830. Lee W., Yu T., Chang W., Shau W. Risk factors for postencephalitic epilepsy in children: a hospital-based study in Taiwan. Eur. J. Paediatr. Neurol., 2007, vol. 11, no. 5, pp. 302-309. doi: 10.1016/j.ejpn.2007.02.01131. Li Y., Li H., Fan R., Wen B., Zhang J., Cao X., Wang C., Song Z., Li S., Li X., Lv X., Qu X., Huang R., Liu W. Coronavirus infections in the central nervous system and respiratory tract show distinct features in hospitalized children. Intervirology, 2016, vol. 59, no. 3, pp. 163-169. doi: 10.1159/00045306632. Michael B., Griffiths M., Granerod J., Brown D., Davies N., Borrow R., Solomon T. Characteristic cytokine and chemokine profiles in encephalitis of infectious, immune-mediated, and unknown aetiology. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 1: e0146288. doi: 10.1371/journal.pone.014628833. Misra U., Kalita J. Seizures in encephalitis: predictors and outcome. Seizure, 2009, vol. 18, no. 8, pp. 583-587. doi: 10.1016/j.seizure.2009.06.00334. Mohammadpour T., Gafnza-Lein M., Jafarpour S., Brinegar K., Kapur K., Loddenkemper T. HHV-6 and seizure: A systematic review and meta-analysis. J. Med. Virol., 2017, vol. 89, no. 1, pp. 161-169. doi: 10.1002/jmv.2459435. Motojima Y., Nagura M., Asano Y., Arakawa H., Takada E., Sakurai Y., Moriwaki K., Tamura M. Diagnostic and prognostic factors for acute encephalopathy. Pediatr. Int., 2016, vol. 58, no. 11, pp. 1188-1192. doi: 10.1111/ped.1299536. Nagasaka M., Morioka I., Kawabata A., Yamagishi Y., Iwatani S., Taniguchi-Ikeda M., Ishida A., Iijima K., Mori Y. Comprehensive analysis of serum cytokines/chemokines in febrile children with primary human herpes virus-6B infection. J. Infect. Chemother., 2016, vol. 22, no. 9,pp. 593-598. doi: 10.1016/j.jiac.2016.05.01037. Park J., Suh G., Shin H. Association between cerebrospinal fluid S100B protein and neuronal damage in patients with central nervous system infections. Yonsei Med J., 2013, vol. 54, no. 3, pp. 567-571. doi: 10.3349/ymj.2013.54.3.56738. Peng Q., Tao S., Yu N., Zhou X., Peng Y., Fu N. Elevated levels of cerebrospinal fluid S100B are associated with brain injury and unfavorable outcomes in children with central nervous system infections. Int. J. Neurosci., 2017, vol. 127, no. 1, pp. 1-9. doi: 10.3109/00207454.2015.113533439. Rana A., Musto A. The role of inflammation in the development of epilepsy. J. Neuroinflammation, 2018, vol. 15, no. 1, p. 144. doi: 10.1186/s12974-018-1192-740. Rismanchi N., Gold J., Sattar S., Glaser C., Sheriff H., Proudfoot J., Mower A., Crawford J., Nespeca M., Wang S. Epilepsy after resolution of presumed childhood encephalitis. Pediatr. Neurol., 2015, vol. 53, no. 1,pp. 65-72. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.03.01641. Rohlwink U., Figaji A. Biomarkers ofbrain injury in cerebral infections. Clin. Chem, 2014, vol. 60, no. 6,pp. 823—834. doi: 10.1373/clinchem.2013.21247242. Shiihara T., Miyake T., Izumi S., Watanabe M., Kamayachi K., Kodama K., Nabetani M., Ikemiyagi M., Yamaguchi Y., Sawaura N. Serum and cerebrospinal fluid S100B, neuron-specific enolase, and total tau protein in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion: a diagnostic validity. Pediatr. Int., 2012, vol. 54, no. 1, pp. 52—55. doi: 10.1111/j.1442-200X.2011.03454.x43. Shiihara T., Miyake T., Izumi S., Sugihara S., Watanabe M., Takanashi J., Kubota M., Kato M. Serum and CSF biomarkers in acute pediatric neurological disorders. Brain Dev., 2014, vol. 36, no. 6, pp. 489—495. doi: 10.1016/j.braindev.2013.06.01144. Studahl M., Rosengren L., Gunther G., Hagberg L. Difference in pathogenesis between herpes simplex virus type 1 encephalitis and tick-borne encephalitis demonstrated by means of cerebrospinal fluid markers of glial and neuronal destruction. J. Neurol., 2000, vol. 247, no. 8, pp. 636-642. doi: 10.1007/s00415007013445. Studahl M., Gunther G., Rosengren L. Serum S-100B protein levels in patients with herpes simplex encephalitis and tick-borne encephalitis — a marker of CNS damage during the initial stage of disease. J. Neurol., 2009, vol. 256, no. 4, pp. 586-590. doi: 10.1007/s00415-009-0124-y46. Tanuma N., Miyata R., Kumada S., Kubota M., Takanashi J., Okumura A., Hamano S., Hayashi M. The axonal damage marker tau protein in the cerebrospinal fluid is increased in patients with acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. Brain Dev., 2010, vol. 32, no. 6, pp. 435-439. doi: 10.1016/j.braindev.2009.07.00447. Tanuma N., Miyata R., Nakajima K., Okumura A., Kubota M., Hamano S., Hayashi M. Changes in cerebrospinal fluid biomarkers in human herpesvirus-6-associated acute encephalopathy/febrile seizures. Mediators Inflamm., 2014, vol. 2014: 564091. doi: 10.1155/2014/56409148. Tsukahara H., Fujii Y., Matsubara K., Yamada M., Nagaoka Y., Saito Y., Yashiro M., Tsuge M., Goto S., Kitamura T., Hata A., Ichiyama T., Morishima T. Prognostic value of brain injury biomarkers in acute encephalitis/encephalopathy. Pediatr Int., 2013, vol. 55, no. 4, pp. 461-464. doi: 10.1111/ped.1209449. Wang S., Lei H., Liu C. Cytokine immunopathogenesis of enterovirus 71 brain stem encephalitis. Clin. Dev. Immunol., 2012, vol. 2012:876241. doi: 10.1155/2012/87624150. Ye N., Gong X., Pang L., Gao W., Zhang Y., Li X., Liu N., Li D., Jin Y., Duan Z. Cytokine responses and correlations there of with clinical profiles in children with enterovirus 71 infections. BMC Infect. Dis., 2015, vol. 15, pp. 225-234. doi: 10.1186/s12879-015-0965-151. Yoshikawa T., Kato Y., Ihira M., Nishimura N., Ozaki T., Kumagai T., Asano Y. Kinetics of cytokine and chemokine responses in patients with primary human herpesvirus 6 infection. J. Clin. Virol., 2011, vol. 50, no. 1,pp. 65-68. doi: 10.1016/j.jcv.2010.09.01752. Youn Y., Sung I., Lee I. The role of cytokines in seizures: interleukin (IL)-1p, IL-1Ra, IL-8, and IL-10. Korean J. Pediatr., 2013, vol. 56, no. 7,pp. 271-274. doi: 10.3345/kjp.2013.56.7.27153. Zajkowska J., Moniuszko-Malinowska A., Pancewicz S., Muszynska-Mazur A., Kondrusik M., Grygorczuk S., Swierzbinska-Pijanowska R., Dunaj J., Czupryna P. Evaluation of CXCL10, CXCL11, CXCL12 and CXCL13 chemokines in serum and cerebrospinal fluid in patients with tick borne encephalitis (TBE). Adv. Med. Sci., 2011, vol. 56, no. 2, pp. 311-317. doi: 10.2478/v10039-011-0033-z54. Zhang S., Xu M., Xu H., Li X., Ding S., Wang X., Li T., Lu Q. Immunologic characterization of cytokine responses to enterovirus 71 and coxsackie virus A16 infection in children. Medicine (Baltimore), 2015, vol. 94, no. 27: e1137. doi: 10.1097/MD.0000000000001137