Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI137910.15789/2220-7619-TMO-1379ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe mechanisms of antibiotic resistance in major pathogens of purulent-inflammatory complications in cancer patientsМеханизмы антибиотикорезистентности основных возбудителей гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больныхhttps://orcid.org/0000-0002-2829-5117KhokhlovaO. Е.ХохловаО. Е.
Russian Federation

Olga E. Khokhlova - Ph.D., Associate Professor Department of Microbiology named after Assoc. B.M. Zelmanovich.

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 1.

Phone: +7 (391) 220-13-61 (office); +7 (908) 018-99-84 (mobile)

Хохлова Ольга Евгеньевна - доктор биологических наук, доцент кафедры микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

Тел.: 8 (391) 220-13-61 (раб.); 8 (908) 018-99-84 (моб.)

khokhlovaol@mail.ruLarionovaI. A.ЛарионоваИ. А.
Russian Federation

Senior Lecturer, Department of Microbiology named after B.M. Zelmanovitch, Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky.

660022, Krasnoyarsk, str. Partizan Zheleznyak, 1.

Tel.: 8 908 018 99 84, tel. +7 (391) 220-13-61

Старший преподаватель кафедры микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.

Тел. 8 908 018 99 84; тел. +7 (391) 220-13-61

vova_lar@mail.ruPerianovaO. V.ПерьяноваО. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Head of the Department of Microbiology named after B.M. Zelmanovitch.

660022, Krasnoyarsk, str. Partizan Zheleznyak, 1.

Tel.: +7 (391) 220-13-61, 8 913 569 83 68

Кандидат биологических наук, заведующий кафедрой микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.

Тел. +7 (391) 220-13-61; 8 913 569 83 68

perianova@mail.ruKozlovR. S.КозловР. С.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, RAS Full Member, Rector of Smolensk State Medical University.

214019, Smolensk, str. Krupskaya, 28.

Tel.: +7 (481) 255 02 75

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ректор.

214019, Смоленская обл., Смоленск, ул. Крупской, 28.

Тел. +7 (481) 255 02 75

roman.kozlov@antibiotic.ruEidelshteinM. V.ЭйдельштейнМ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Head of the Laboratory of the Research Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical University.

214019, Smolensk Region, Smolensk, str. Krupskaya, 28.

Tel.:+7 (481) 255 02 75

Кандидат биологических наук, заведующий лабораторией НИИ антимикробной химиотерапии.

214019, Смоленская обл., Смоленск, ул. Крупской, 28.

Тел. +7 (481) 255 02 75

adm@smolgmu.ruModestovA. A.МодестовА. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Chief Doctor, Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center named after A.I. Kryzhanovsky.

660133 Krasnoyarsk Territory, Krasnoyarsk, str. 1st Smolenskaya, 16.

Tel.: 222-40-01

Кандидат медицинских наук, главный врач.

660133 Красноярский край, Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16.

Тел.: 222-40-01

priem@onkolog24.ruEremeevaO. G.ЕремееваО. Г.
Russian Federation

Intensivist, Head of the Intensive Care Unit, Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center named after A.I. Kryzhanovskyю

660133 Krasnoyarsk Territory, Krasnoyarsk, str. 1st Smolenskaya, 16ю

Tel.: 222-40-01

Врач анестезиолог-реаниматолог, заведующий отделением анестезиологии-реанимации.

660133 Красноярский край, Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16.

Тел.: 222-40-01

priem@onkolog24.ruLazarevaI. V.ЛазареваИ. В.
Russian Federation

Researcher, Department of Medical Microbiology and Molecular Epidemiology, Research Institute for Children's Infections of the Federal Medical and Biological Agency.

197022, St. Petersburg.

Научный сотрудник отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии.

197022, Санкт-Петербург.

partina-irina@yandex.ruAkushevaD. N.АкушеваД. Н.
Russian Federation

Lecturer, Department of Microbiology named after B.M. Zelmanovitch, Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky.

660022, Krasnoyarsk, str. Partizan Zheleznyak, 1.

Преподаватель кафедры микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.

kalllissto@yandex.ruLobovaT. I.ЛобоваТ. И.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Lecturer, Department of Microbiology named after B.M. Zelmanovitch, Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky.

660022, Krasnoyarsk, str. Partizan Zheleznyak, 1.

Кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.

yani.lobv@gmail.comPotkinaN. K.ПоткинаН. К.
Russian Federation

Researcher, Russia-Japan Center of Microbiology, Metagenomics and Infectious Diseases, Krasnoyarsk State Medical University.

660022, Krasnoyarsk, str. Partizan Zheleznyak, 1.

Tel.: 8 950 401 97 7

Научный сотрудник.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.

Тел. 8 950 401 97 47

potnad@mail.ruSidorenkoS. V.СидоренкоС. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Medical Microbiology and Molecular Epidemiology, Research Institute for Children's Infections of the Federal Medical and Biological Agency.

197022, St. Petersburg, str. Professor Popov, 9.

Tel.: +7 (812) 234-16-70

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д.9.

Тел. +7(812) 234-16-70

sidorserg@gmail.comYamamotoTЯмамотоТ.
Japan

PhD (Medicine), Professor, Director of the International Medical Education and Research Center; Curator of the Russia-Japan Center of Microbiology, Metagenomics and Infectious Diseases, Krasnoyarsk State Medical University.

Niigata; Krasnoyarsk.

Кандидат медицинских наук, профессор, директор Международного медицинского образовательно-исследовательского центра (IMERC); куратор Российско-Японского центра микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеваний.

Ниигата; Красноярск.

tatsuoy@imerc.jpKrasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-YasenetskyКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской ФедерацииKrasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky, KrasnoyarskКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSmolensk State Medical University, Ministry of Health of RussiaСмоленский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РоссииKrasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center named after A.I. KryzhanovskyКрасноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. КрыжановскогоResearch Institute for Children's Infections of the Federal Medical and Biological AgencyДетский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБАRussia-Japan Center of Microbiology, Мetagenomics and Infectious Diseases, Krasnoyarsk State Medical UniversityРоссийско-Японский центр микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеванийInternational Medical Education and Research CenterМеждународный медицинский образовательно-исследовательский центра (IMERC)Russia-Japan Center of Microbiology, Мetagenomics and Infectious DiseasesРоссийско-Японский центр микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеваний240320211123243361402202003062020Copyright ©; 2020, Khokhlova O.Е., Larionova I.A., Perianova O.V., Kozlov R.S., Eidelshtein M.V., Modestov A.A., Eremeeva O.G., Lazareva I.V., Akusheva D.N., Lobova T.I., Potkina N.K., Sidorenko S.V., Yamamoto T.Copyright ©; 2020, Хохлова О.Е., Ларионова И.А., Перьянова О.В., Козлов Р.С., Эйдельштейн М.В., Модестов А.А., Еремеева О.Г., Лазарева И.В., Акушева Д.Н., Лобова Т.И., Поткина Н.К., Сидоренко С.В., Ямамото Т.2020Khokhlova O.Е., Larionova I.A., Perianova O.V., Kozlov R.S., Eidelshtein M.V., Modestov A.A., Eremeeva O.G., Lazareva I.V., Akusheva D.N., Lobova T.I., Potkina N.K., Sidorenko S.V., Yamamoto T.Хохлова О.Е., Ларионова И.А., Перьянова О.В., Козлов Р.С., Эйдельштейн М.В., Модестов А.А., Еремеева О.Г., Лазарева И.В., Акушева Д.Н., Лобова Т.И., Поткина Н.К., Сидоренко С.В., Ямамото Т.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1379

The problem of microbial antibiotic resistance and investigation of its underlying mechanisms is of paramount importance for all fields of clinical medicine, including oncology. The aim of the study was to examine the mechanisms of antibiotic resistance for major pathogens causing purulent-inflammatory complications in cancer patients. Materials and methods. In 2012—2015 there was conducted a prospective examination of 184 cancer patients, including 67 patients at the Department of Surgery no. 1 and 117 patients at the Intensive Care Unit of the Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center named after A.I. Kryzhanovsky. For this, we collected bronchoalveolar lavage fluid, wound discharge and investigated the material by using bacteriological method, as well as MALDI-TOF. Antibiotic sensitivity was studied as follows: disco-diffusion, double disc method, carbapenem inactivation method, staphylococcal sensitivity — by screening method, PCR, E-test method, and serial dilutions in Muller-Hinton broth. Genotyping and antibiotic resistance mechanisms study were performed by using PCR, M-PCR, and sequencing. The WHONET program (WHO) was used, with significance level set at p < 0.05. Results. Microbiological examination of bronchoalveolar lavage fluid and wound discharge samples allowed to uncover prevalent associations of multi-resistant (MDR) and extremely resistant pathogens (XDR). The microflora of the lower respiratory tract and in the wound secretion in cancer patients were found to be dominated by non-fermenting Gram-negative bacteria reaching up to 44.5% and 48%, respectively; as well as order Enterobacteriales found in 24% and 34.9%, respectively; Gram-positive bacteria — 24% and 17.1%, respectively. Imipenem- and/or meropenem-resistant P. aeruginosa and A. baumannii, K. pneumoniae strains, were assessed for MBL production phenotypically, as well as the genes of the most common VIM, IMP types, whereas A. baumannii — for OXA-23, OXA-40, and OXA-58; and K. pneumoniae — for OXA-48. 20 strains and 16 strains of P. aeruginosa and A. baumannii, respectively, were studied by PCR. It was found that A. baumannii strains formed no MBL, but 56.3% of A. baumannii isolates (9 strains) produced OXA-23 and OXA-40 carbapenemases. Among P. aeruginosa strains there were three of them which possessed VIM (15.0%), whereas the remaining strains formed no MBL, but were resistant to carbapenems being associated with other resistance mechanisms, e.g. efflux, decreased permeability of cell wall etc. Among 6 isolates of K. pneumoniae, 1 strain produced OXA-48. In cancer patients, the percentage of methicillin-resistant strains among all members of the genus Staphylococcus was 48.9% (4 strains belonged to MRSA). PVL- MRSA strains belonged to the clones ST239/spa3(t037)/SCCmecIIIA/tst,sek,seq+ (75%) and ST8/ spa1(t008)/SCCmecIVc/sea+ (25%). MRSA ST239 showed multiple antibiotic resistance: to aminoglycosides (aacA-aphD, aadD genes were detected), linkcosamides/macrolides (the ermA gene was detected), fluoroquinolones (mutations in the GyrA gene — Ser84Leu; in GrlA- Ser80Phe), rifampicin (MIC more than 128 gg/ml; mutations in the rpoB gene are His481Asn, Ile527Met), sulfamethoxazole, tetracycline (tetM gene), and chloramphenicol (66.7% of isolates, the cat gene encoding chloramphenicol acetyl transferase was detected); but sensitive to vancomycin (MIC 1.0 gg/ ml), linezolid in 100% of cases. MRSA ST8 are resistant to aminoglycosides (aacA-aphD, aadD genes), lincosamides/macrolides (ermC gene), tetracyclines (tetK gene), chloramphenicol (cat gene); and 100% sensitive to fluoroquinolones, rifampicin (MIC 0.006 gg/ml), sulfamethaxazole, vancomycin (MIC 1.0 gg/ml), daptomycin (MIC 0.094 gg/ml), linezolid (MIC 0.75 gg/ml). Conclusion. Thus, it was found that members of the order Enterobacteriales, A. baumannii, P. aeruginosa and MRSA retain high resistance to a large number of antibacterial drugs of almost all classes. These data should be taken into account while choosing proper antibiotic therapy, as well as controlling spread of nosocomial infections caused by multiresistant microorganisms.

Цель работы — изучение механизмов антибиотикорезистентности основных возбудителей гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных. Материалы и методы. В 2012—2015 гг. проспективно обследовано 184 онкологических больных: 67 больных хирургического отделения № 1 и 117 больных отделения анестезиологии-реанимации Красноярского краевого клинического онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского. Материал от больных — бронхоальвеолярная лаважная жидкость, раневое отделяемое — исследовали бактериологическим методом, а также MALDI-TOF. Для изучения антибиотикочувствительности применяли такие методы, как диско-диффузионный, метод «двойных дисков», инактивации карбапенемов, скрининга, ПЦР, Е-тест, метод серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон. Генотипирование и определение механизмов резистентности осуществлялось с помощью ПЦР, М-ПЦР, секвенирования. Была использована программа WHONET, уровень значимости p < 0,05. Результаты. Установлено превалирование ассоциаций мультирезистентных и экстремально резистентных возбудителей. В микрофлоре нижних отделов дыхательных путей, раневом отделяемом у онкологических больных превалировали неферментирующие грамотрицательные бактерии — 44,5 и 48% соответственно, а также представители порядка Enterobacterales — 24 и 34,9% соответственно; грамположительные бактерии — 24 и 17,1% соответственно. У штаммов P. aeruginosa и A. baumannii, K. pneumoniae, устойчивых к имипенему и/или меропенему, проверяли продукцию МБЛ фенотипически, а также наличие генов наиболее распространенных VIM-, IMP-типов, а у A. baumanni iтакже генов OXA-23, OXA-40, OXA-58; у K. pneumoniae — OXA-48. Штаммы A. baumannii не образуют МБЛ, но 56,3% изолятов (9 штаммов из 16) являлись продуцентами карбапенемаз OXA-23 и OXA-40. Штаммы P. aeruginosa 15,0% (3 из 20) обладали VIM. 16,7% (1 из 6) изолятов K. pneumoniae являлся продуцентом OXA-48. Удельный вес метициллин-резистентных штаммов рода Staphylococcus составил 48,9%, 4 штамма относились к MRSA. Штаммы MRSA PVL- относились к клонам ST239/spa3(t037)/SCCmecIIIA/tst,sek,seq+ (75%) и ST8/spa1(t008)/SCCmecIVc/sea+ (25%). MRSA ST239 резистентны к аминогликозидам (aacA-aphD, aadD), линкозамидам/макролидам (ermA), фторхинолонам (мутации GyrA — Ser84Leu; в GrlA — Ser80Phe), рифампицину (мутации rpoB — His481Asn, Ile527Met), сульфаметоксазолу, тетрациклину (tetM), а также к хлорамфениколу (у 66,7% изолятов cat); чувствительны к ванкомицину (МПК 1,0 мкг/мл), линезолиду в 100% случаев. MRSA ST8 устойчивы к аминогликозидам (aacA-aphD, aadD), линкозамидам/макролидам (ermC), тетрациклинам (tetK), хлорамфениколу (cat); 100% чувствительны к фторхинолонам, рифампицину, сульфаметаксазолу, ванкомицину (МПК 1,0 мкг/мл), даптомицину, линезолиду. Выводы. Установлено, что представители порядка Enterobacterales, А. baumannii, P. aeruginosa, MRSA сохраняют высокую антибиотикорезистентность, механизмы которой связаны с мутациями, в том числе с изменением мишени действия, наличием генов, обеспечивающих продукцию модифицирующих ферментов, инактивацию антибактериального препарата, защиту рибосом.

multi-resistance strainsmolecular genetic mechanismscancer patientspurulent-inflammatory complicationsштаммы со множественной резистентностьюмолекулярно-генетические механизмыонкологические больныегнойно-воспалительные осложненияРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения РФ по теме АААА-А18-118122990007-0 «Молекулярно-генетические основы патогенности и антибиотикорезистентности актуальных нозокомиальных и внебольничных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний различного генеза» (2015—2016 гг. и 2017—2018 гг.) и поддержана Российским научным фондом в рамках конкурса 2018 г. «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными, по проекту «Механизмы формирования успешных генетических линий множественно резистентных гипервирулентных Kleb siella pneumoniae» (проект № 18-75-10117).1. Белоусова Т.А. Инфекционные осложнения в колоректальной хирургии // Вопросы онкологии. 2012. Т. 58, № 6. С. 736—743.2. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Шильникова И.И., Терещенко И.В., Григорьевский Е.Д., Дмитриева Н.В. Нозокомиальные инфекции у онкологических больных: проблема нарастающей резистентности грамотрицательных микроорганизмов // Сибирский онкологический журнал. 2017. Т. 16, № 1. С. 91—97.3. Давыдов М.И., Дмитриева Н.В. Инфекции в онкологии. М.: Практическая медицина, 2009. 472 с.4. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Инфекционные осложнения в онкологической клинике // Практическая онкология. 2001. Т. 2, № 1 (5). С. 18-20.5. Дмитриева Н.В., Эйдельштейн М.В., Агинова В.В., Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Терещенко И.В., Багирова Н.С., Дьякова С.А., Калинчук Т.А., Дмитриева А.И., Шек Е.А., Склеенова Е.Ю. Инфекции, вызванные Acinetobacter bau-mannii, у онкологических больных // Сибирский онкологический журнал. 2019. Т. 18, № (3). С. 26-33.6. Дрие Л., Броссье Ф., Сугаков В., Жарлье В. Фенотипическое определение Enterobacter — продуцентов в-лактамаз расширенного спектра: обзор и руководство по проведению испытаний // Клиническая микробиология и инфекционные заболевания. 2008. Т. 14 (Прил. 1). С. 90-103.7. Карабак В.И. Микробиологический мониторинг за возбудителями нозокомиальных инфекций (на примере отделений реанимации и интенсивной терапии) // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45, № 3. С. 20-23.8. Лазарева И.В., Агеевец В.А., Ершова Т.А., Зуева Л.П., Гончаров А.Е., Дарьина М.Г., Светличная Ю.С., Усков А.Н., Сидоренко С.В. Распространение и антибактериальная резистентность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, в Санкт-Петербурге и некоторых других регионах Российской Федерации // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 61. С. 11-12.9. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. 2007. URL: http://www.antibiotic.ru/ab/index.shtml (25.11.2020)10. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей // Антибиотики и химиотерапия. 2005, Т. 50, № 2-3. С. 33-41.11. Туркутюков В.Б. Молекулярно-генетический мониторинг резистентности микроорганизмов к антибиотикам // Тихоокеанский медицинский журнал. 2011. № 2. С. 28-31.12. Хирургические инфекции: руководство / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. СПб.: Питер, 2003. 864 с.13. Хохлова О.Е., Перьянова О.В., Боброва О.П., Сергеева В.В., Модестов А.А., Еремеева О.Г., Поткина Н.К., Капшук Д.Н., Алабушева А.В., Дыхно Ю.А., Ямамото Т. Микробиологический мониторинг гнойных осложнений у онкологических больных // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64, № 1. С. 121-125.14. Яковлев С.В. Госпитальные инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами, клиническое значение и современные возможности терапии // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6, № 4. С. 133-136.15. Akiyoshi T., Ueno M., Fukunaga Y., Nagayama S., Fujimoto Y., Konishi T., Kuroyanagi H., Yamaguchi T. Effect of body mass index on short-term outcomes of patients undergoing laparoscopic resection for colorectal cancer: a single institution experience in Japan. Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech., 2011, vol. 21, pp. 409—414. doi: 10.1097/SLE.0b013e31822e5fdc16. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H., Martin C., Goodman S., Artigas A., Sicignano A., Palazzo M., Moreno R., Boulme R., Lepage E., Gall Le R. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intens. Care Med, 2002, vol. 28, pp. 108-121. doi: 10.1007/s00134-001-1143-z17. Avritscher E.B., Cooksley C.D., Rolston K.V., Swint J.M., Delclos G.L., Franzini L., Swisher S.G., Walsh G.L., Mansfield P.F., Elting L.S. Serious postoperative infections following resection of common solid tumors: outcomes, costs, and impact of hospital surgical volume. Support. Care Cancer, 2014, no. 22, pp. 527-535. doi: 10.1007/s00520-013-2006-118. Choi S.M., Kim S.H., Kim H.J., Lee D.G., Choi J.H., Yoo J.H., Kang J.H., Shin W.S., Kang M.W. Multiplex PCR for the detection of genes encoding aminoglycoside modifying enzymes and methicillin resistance among Staphylococcus species. J. Korean Med. Sci., 2003, vol. 18, no. 5, pp. 631-636. doi: 10.3346/jkms.2003.18.5.63119. David M.Z., Daum R.S. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology and clinical consequences of an emerging epidemic. Clin. Microbiol. Rev., 2010, vol. 23, no. 3, pp. 616-687. doi: 10.1128/CMR.00081-0920. Ellington M.J., Hope R., Livermore D.M., Kearns A.M., Henderson K., Cookson B.D., Pearson A., Johnson A.P. Decline of EMRSA-16 amongst methicillin-resistant Staphylococcus aureus causing bacteraemias in the UK between 2001 and 2007. J. Antimicrob. Chemother., 2010, vol. 65, no. 3, pp. 446-448. doi: 10.1093/jac/dkp44821. Evans B.A., Amyes S.G. OXA Р-Lactamases. Clin. Microbiol. Rev, 2014, vol. 27, no. 2, pp. 241-263. doi: 10.1128/CMR.00117-1322. Fagon J.Y., Chastre J., Vuagnat A., Trouillet J.L., Novara A., Gibert C. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. JAMA, 1996, vol. 275, no. 11, pp. 866-869. doi:10.1001/jama.1996.0353035004803323. Falagas M.E., Bakossi A., Pappas V.D., Holevas P.V., Bouras A., Stamata E. Secular trends of blood isolates in patients from a rural area population hospitalized in a tertiary center in a small city in Greece. BMC Microbiol., 2006, vol. 6, no. 1: 41. doi: 10.1186/14712180-6-4124. International Working Group on the Classification of Staphylococcal Cassette Chromosome Elements (IWG-SCC). Classification of staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec): guidelines for reporting novel SCCmec elements. Agents Chemother., 2009, vol. 53, pp. 4961-4967. doi: 10.1128/AAC.00579-0925. Johnson A.P., Pearson A., Duckworth G. Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UK. J. Antimicrob. Chemother., 2005, vol. 56, no. 3, pp. 455-462. doi: 10.1093/jac/dki26626. Khokhlova O.E., Hung W.C., Wan T.W., Iwao Y., Takano T., Higuchi W., Yachenko S.V., Teplyakova O.V., Kamshilova V.V., Kotlovsky Y.V., Nishiyama A., Reva I.V., Sidorenko S.V., Peryanova O.V., Reva G.V., Teng L.J., Salmina A.B., Yamamoto T. Healthcare- and community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and fatal pneumonia with pediatric deaths in Krasnoyarsk, Siberian Russia: unique MRSA's multiple virulence factors, genome, and stepwise evolution. PLoS One, 2015, vol. 1, pp. 1-30. doi: 10.1371/journal.pone.012801727. Kondo Y., Ito T., Ma X.X., Watanabe S., Kreiswirth B.N., Etienne J., Hiramatsu K. Combination of multiplex PCRs for staphylococcal cassette chromosome mec type assignment: rapid identification system for mec, ccr, and major differences in junkyard regions. Antimicrob. Agents Chemother., 2007, vol. 51, pp. 264-274. doi: 10.1128/AAC.00165-0628. Lee H.G., Jang J., Choi J.E. Blood stream infections in patients in the burn intensive care unit. Infect. Chemother., 2013, vol. 45, no. 2, pp. 194-201. doi: 10.3947/ic.2013.45.2.19429. Mandel G.L. Principles and practice of infections diseases. 9th ed. London: Churchill Livingstone, 2019. 4176 р.30. Mariani-Kurkdjian P., Doit C., Bingen E. Extended-spectrum beta-lactamase producing-enterobacteriaceae. Arch. Pediatr., 2012, no. 3, pp. 93-96. doi: 10.1016/S0929-693X(12)71280-031. Martineau F., Picard F.J., Lansac N., Menard C., Roy P.H., Ouellette M., Bergeron M.G. Correlation between the resistance genotype determined by multiplex PCR assays and the antibiotic susceptibility patterns of Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob. Agents Chemother., 2000, vol. 44, no. 2, pp. 231-238. doi: 10.1128/aac.44.2.231-238.200032. McManus B.A., Coleman D.C., Deasy E.C., Brennan G.I., Connell B.O., Monecke S., Ehricht R., Leggett B., Leonard N., Shore A.C. Comparative genotypes, staphylococcal cassette chromosome mec (sccmec) genes and antimicrobial resistance amongst Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus haemolyticus isolates from infections in humans and companion animals. PLoS One, 2015, no. 9, pp. 1-18. doi: 10.1371/journal.pone.013807933. Peleg A.Y., Seifert H., Paterson D.L. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin. Microbiol. Rev., 2008, no. 21, pp. 538-582. doi: 10.1128/CMR.00058-0734. Pulcini C., Binda F., Lamkang A.S., Trett A., Charani E. Developing core elements in checklist items fro global hospital antimicrobial stewardship programmes: a consensus approach. Clin. Microbiol. Inf., 2019, vol. 25, no. 1, pp. 20-25. doi: 10.1016/j.cmi.2018.03.03335. Ray S., Anand D., Purwar S., Samanta A., Upadhey K.V. Association of high mortility with extended-spectrum-beta-lacta-mases (ESBL) positive cultures in community aquired infections. J. Critical Care, 2018, no. 44, pp. 255-260. doi: 10.1016/j.jcrc.2017.10.03636. Rolston K.V., Nesher L., Tarrand T.J. Current microbiology of surgical site infections in patients with cancer: a retrospective review. Inf. Dis. Ther., 2014, no. 3, pp. 245-256. doi: 10.1007/s40121-014-0048-437. Takano T., Higuchi W., Zaraket H., Otsuka T., Baranovich T., Enany S., Saito K., Isobe H., Dohmae S., Ozaki K., Takano M., Iwao Y., Shibuya M., Okubo T., Yabe S., Shi D., Reva I., Teng L.J., Yamamoto T. Novel characteristics of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains belonging to multilocus sequence type 59 in Taiwan. Antimicrob. Agents Chemother., 2012, vol. 56, no. 12, pp. 6441-6441. doi: 10.1128/AAC.01001-0738. Takano T., Hung W.C., Shibuya M., Higuchi W., Iwao Y., Nishiyama A., Reva I., Khokhlova O.E., Yabe S., Ozaki K., Takano M., Yamamoto T. A new local variant (ST764) of the globall y disseminated ST5 lineage of hospital-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) carrying the virulence determinants of community-associated MRSA. Antimicrob. Agents Chemother. 2013, vol. 57, pp. 1589-1595. doi: 10.1128/AAC.01147-1239. Unal S., Garcia-Rodriguez J.A. Activity of meropenem and comparators against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. Isolated in the MYSTIC Program, 2002—2004. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 2005, vol. 53, no. 4, pp. 256—271. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2005.10.00240. Warnes S.L., Highmore C.J., Keevil C.W. Horizontal transfer of antibiotic resistance genes on abiotic touch surfaces: implications for public health. mBio, 2012, vol. 3, no. 6, pp. 489—501. doi: 10.1128/mBio.00489-1241. Wilson H., Torok M.E. Extended-spectrum-beta-lactamases-producing and carbapenem-producing Enterobacteriaceae. Microb. Genom., 2018, vol. 4, pp. 1—14. doi: 10.1099/mgen.0.00021842. Zwaluw K. van der, Haan A. de, Pluister G.N., Bootsma H.J., Neeling A.J. de, Schouls L.M. The carbapenem inactivation method (CIM), a simple and low-cost alternative for the Carba NP test to assess phenotypic carbapenemase activity in gram-negative rods. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 3: e0123690. doi: 10.1371/journal.pone.0123690