Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1330510.15789/2220-7619-AFA-13305ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAllergic fungal airway diseases: analysis of data in asthma patient registerАллергические грибковые заболевания дыхательных путей: анализ данных регистра пациентов с бронхиальной астмойhttps://orcid.org/0000-0002-4602-24385842-6039KozlovaYana I.КозловаЯна Игоревна
Russian Federation

DSc (Medicine), Associate Professor, Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

доцент кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

kozlova510@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0793-28312150-3380VasilievNikolay Yu.ВасильевНиколай Юрьевич
Russian Federation

PhD Student, Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

аспирант кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

wwjd2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7696-22369904-8776FrolovaEkaterina V.ФроловаЕкатерина Васильевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Head of the Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

к.м.н., зав. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

ekaterina.frolova@szgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6688-77813001-4022UchevatkinaAlexandra E.УчеваткинаАлександра Евгеньевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

a.uchevatkina@szgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4167-74406810-0871FilippovaLarisa V.ФилипповаЛариса Вячеславовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

larisa.filippova@szgmu.ruAakOleg V.АакОлег Владимирович
Russian Federation

PhD (Chemistry), Leading Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

к.х.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

kozlova510@mail.ru5448-4106SobolevAlexei V.СоболевАлексей Владимирович
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

д.м.н., профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

sobolev757@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3693-54683829-4370VasilyevaNatalia V.ВасильеваНаталья Всеволодовна
Russian Federation

DSc (Biology), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Director, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

д.б.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

mycobiota@szgmu.ruI.I. Mechnikov North-Western State Medical UniversityФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова01092023301120231359479561406202328082023Copyright ©; 2023, Kozlova Y., Vasiliev N., Uchevatkina A., Filippova L.V., Aak O.V., Sobolev A.V., Vasilyeva N.V., Frolova E.V.Copyright ©; 2023, Козлова Я.И., Васильев Н.Ю., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В. ,Аак О.В. , Соболев А.В., Васильева Н.В., Фролова Е.В.2023Kozlova Y., Vasiliev N., Uchevatkina A., Filippova L.V., Aak O.V., Sobolev A.V., Vasilyeva N.V., Frolova E.V.Козлова Я.И., Васильев Н.Ю., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В. ,Аак О.В. , Соболев А.В., Васильева Н.В., Фролова Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/13305

Introduction. Allergy to microscopic fungi (micromycetes), which can colonize the respiratory tract, is associated with an eosinophilic endotype of inflammation and severe disease course. Among the hallmarks of fungal allergy, experts identify fixed airways obstruction, bronchiectasis, and fibrosis. Currently, there has been proposed the term “allergic fungal airways disease” (AFAD), which combines various clinical phenotypes, which pathogenesis is based on IgE-mediated allergic reaction against fungal spores colonizing the respiratory tract. According to this approach, the AFAD group includes severe asthma with fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). A promising direction in AFAD treatment implies the use of genetically engineered biological drugs against T-2 inflammation. The aim of the study was to evaluate the prevalence of Aspergillus spp. sensitization and allergic bronchopulmonary Aspergillosis in patients with asthma.

Materials and methods. A retrospective single-center registry study was conducted in the I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation. The study included 523 patients with asthma of varying severity. The level of total and specific blood serum IgE against aeroallergens, including Aspergillus spp., was analyzed by enzyme immunoassay. The diagnosis of asthma was established in accordance with the recommendations of the GINA working group and the Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation, fungal sensitization and ABPA — in accordance with the recommendations of the ISHAM working group. Results. During the examination of patients with asthma, sensitization to Aspergillus spp. recorded in 16.6% cases, severe asthma with sensitization to Aspergillus spp. — in 7.4%, ABPA — in 6.1%. In patients with allergic asthma, the prevalence of sensitization to Aspergillus spp. was 22%, severe asthma with sensitization to Aspergillus spp. — 10.1%, ABLA — 8.1%. Among patients with ABPA, females (64%) aged 40 years and older prevailed. The major clinical manifestations of ABPA were presented as cough (96%) and shortness of breath (76%), CT scan radiological changes were in a form of bronchiectasis (72%).

Conclusion. A high prevalence of sensitization to Aspergillus spp. in patients with asthma was found. It is necessary to include Aspergillus spp. into the list of tested allergens while examining patients with chronic lung diseases for timely detection of AFAD and prescription of proper anti-inflammatory or antimycotic therapy.

Введение. Аллергия на микроскопические грибы (микромицеты), которые способны колонизировать дыхательные пути, ассоциирована с эозинофильным эндотипом воспаления и тяжелым течением заболевания. Среди отличительных признаков микогенной аллергии эксперты выделяют фиксированную обструкцию дыхательных путей, бронхоэктазы и фиброз. В настоящее время предложен термин «аллергическое грибковое заболевание дыхательных путей» (АГЗДП), объединяющий различные клинические фенотипы, в основе патогенеза которых лежит IgE-опосредованная аллергическая реакция на колонизирующие дыхательные пути грибковые споры. Согласно данному подходу в группу АГЗДП входят тяжелая бронхиальная астма (БА) с микогенной сенсибилизацией и аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Перспективным направлением в лечении АГЗДП является применение генно-инженерных биологических препаратов, направленных против Т-2 воспаления. Целью данного исследования была оценка распространенности сенсибилизации к Aspergillus spp. и АБЛА у пациентов с БА.

Материалы и методы. Ретроспективное одноцентровое регистровое исследование проводилось на базе ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. В исследование включили 523 пациента с БА различной степени тяжести. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли уровни общего и специфических IgE к аэроаллергенам, включая Aspergillus spp. Диагноз бронхиальной астмы устанавливали в соответствии с рекомендациями рабочей группы GINA и Клиническими рекомендациями Минздрава РФ, микогенную сенсибилизацию и АБЛА — в соответствии с рекомендациями рабочей группы ISHAM. Результаты. В ходе обследования пациентов с БА сенсибилизацию к Aspergillus spp. зарегистрировали у 16,6%, тяжелую БА с сенсибилизацией к Aspergillus spp. — у 7,4%, АБЛА — у 6,1%. У пациентов с аллергической БА распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. составила 22%, тяжелой БА с сенсибилизацией к Aspergillus spp. — 10,1%, АБЛА — 8,1%. Среди больных АБЛА преобладали женщины (64%) от 40 лет и старше. Основными клиническими проявлениями АБЛА были кашель (96%) и одышка (76%), рентгенологическими изменениями на КТ — бронхоэктазы (72%).

Заключение. Выявлена высокая распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. у пациентов с БА. Необходимо включение Aspergillus spp. в список тестируемых аллергенов при обследовании пациентов с хроническими заболеваниями легких для своевременного выявления АГЗДП и назначения адекватной противовоспалительной или антимикотической терапии.

allergic fungal airways diseaseallergic bronchopulmonary aspergillosisasthmafungal sensitizationAspergillus spp.Alternaria sppаллергическое грибковое заболевание дыхательных путейаллергический бронхолегочный аспергиллезбронхиальная астмамикогенная сенсибилизацияAspergillus spp.Alternaria sppКлимко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Фармтек, 2017. 272 с. [Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment. Guide for doctors. 3rd ed., revised and amplified. Moscow: Pharmtek, 2017. 272 p. (In Russ.)]Козлова Я.И., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Аак О.В., Кузнецов В.Д., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Клинико-иммунологические характеристики тяжелой бронхиальной астмы с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus // Русский медицинский журнал. 2021. Т. 5, № 1. C. 10–16. [Kozlova Ya.I., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., Filippova L.V., Aak O.V., Kuznetsov V.D., Vasilieva N.V., Klimko N.N. Clinical and immunological characteristics of severe bronchial asthma with Aspergillus sensitization. Russkii meditsinskii zhurnal = Russian Medical Journal, 2021, vol. 1, no. 5. pp. 10–16. (In Russ.)] doi: 10.32364/2587-6821-2021-5-1-10-16Agarwal K., Gaur S.N., Chowdhary A. The role of fungal sensitisation in clinical presentation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mycoses, 2015, vol. 58, no. 9, pp. 531–535. doi: 10.1111/myc.12352Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., Gupta D., Meis J.F., Guleria R., Moss R., Denning D.W. ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy, 2013, vol. 43, no. 8, pp. 850–873. doi: 10.1111/cea.12141Agbetile J., Bourne M., Fairs A., Hargadon B., Desai D., Broad C., Morley J., Bradding P., Brightling C.E., Green R.H., Haldar P., Pashley C.H., Pavord I.D., Wardlaw A.J. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study). J. Allergy Clin. Immunol., 2014, vol. 134, no. 1, pp. 33–39. doi: 10.1016/j.jaci.2013.09.050Asano K., Hebisawa A., Ishiguro T., Takayanagi N., Nakamura Y., Suzuki J., Okada N., Tanaka J., Fukutomi Y., Ueki S., Fukunaga K., Konno S., Matsuse H., Kamei K., Taniguchi M., Shimoda T., Oguma T. Japan ABPM Research Program. New clinical diagnostic criteria for allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycosis and its validation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, vol. 147, no. 4, pp. 1261–1268. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.029Backman H., Jansson S.A., Stridsman C., Eriksson B., Hedman L., Eklund B.M., Sandström T., Lindberg A., Lundbäck B., Rönmark E. Severe asthma — a population study perspective. Clin. Exp. Allergy, 2019, vol. 49, no. 6, pp. 819–828. doi: 10.1111/cea.13378Bafadhel M., McKenna S., Agbetile J., Fairs A., Desai D., Mistry V., Morley J.P., Pancholi M., Pavord I.D., Wardlaw A.J., Pashley C.H., Brightling C.E. Aspergillus fumigatus during stable state and exacerbations of COPD. Eur. Respir. J., 2014, vol. 1, no. 43, pp. 64–71. doi: 10.1183/09031936.00162912Black P.N., Udy A.A., Brodie S.M. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy, 2000, vol. 55, no. 5, pp. 501–504. doi: 10.1034/j.1398-9995.2000.00293.xDel Giacco S.R., Bakirtas A., Bel E., Custovic A., Diamant Z., Hamelmann E., Heffler E., Kalayci Ö., Saglani S., Sergejeva S., Seys S., Simpson A., Bjermer L. Allergy in severe asthma. Allergy, 2017, vol. 72, no. 2, pp. 207–220. doi: 10.1111/all.13072Denning D.W., O’Driscoll B.R., Hogaboam C.M., Bowyer P., Niven R.M. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur. Respir. J., 2006, vol. 27, no. 3, pp. 615–626. doi: 10.1183/09031936.06.00074705Everaerts S., Lagrou K., Dubbeldam A., Lorent N., Vermeersch K., Van Hoeyveld E., Bossuyt X., Dupont L.J., Vanaudenaerde B.M., Janssens W. Sensitization to Aspergillus fumigatus as a risk factor for bronchiectasis in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2017, vol. 12, pp. 2629–2638. doi: 10.2147/COPD.S141695Goh K.J., Yii A.C.A., Lapperre T.S., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., Koh M.S. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy, 2017, vol. 10, pp. 131–140. doi: 10.2147/JAA.S130459Gonem S., Raj V., Wardlaw A.J., Pavord I.D., Green R., Siddiqui S. Phenotyping airways disease: an A to E approach. Clin. Exp. Allergy, 2012, vol. 42, no. 12, pp. 1664–1683. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.04008.xGreenberger P.A., Miller T.P., Roberts M., Smith L.L. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with and without evidence of bronchiectasis. Ann. Allergy, 1993, vol. 70, no. 4, pp. 333–338.Hawksworth D.L., Lücking R. Fungal diversity revisited: 2.2 to 3.8 million species. Microbiol. Spectr., 2017, vol. 5, no. 4, pp. 5–10. doi: 10.1128/microbiolspec.FUNK-0052-2016Hendrick D.J., Davies R.J., D’Souza M.F., Pepys J. An analysis of skin prick test reactions in 656 asthmatic patients. Thorax, 1975, vol. 30, no. 1, pp. 2–8. doi: 10.1136/thx.30.1.2Horner W.E., Helbling A., Salvaggio J.E., Lehrer S.B. Fungal allergens. Clin. Microbiol. Rev., 1995, vol. 8, no. 2, pp. 161–179. doi: 10.1128/CMR.8.2.161Jaakkola M.S., Ieromnimon A., Jaakkola J.J. Are atopy and specific IgE to mites and molds important for adult asthma? J. Allergy Clin. Immunol., 2006, vol. 117, no. 3, pp. 642–648. doi: 10.1016/j.jaci.2005.11.003Lehmann S., Sprünken A., Wagner N., Tenbrock K., Ott H. Clinical relevance of IgE-mediated sensitization against the mould Alternaria alternata in children with asthma. Ther. Adv. Respir. Dis., 2017, vol. 11, no. 1, pp. 30–39. doi: 10.1177/1753465816680786Li B.C.M., Huh S.M., Prieto M.D., Hong G., Schwarz C., Moss R.B., Quon B.S. Biomarkers for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2021, vol. 9, no. 5, pp. 1909–1930. doi: 10.1016/j.jaip.2020.12.064Mac Aogáin M., Chandrasekaran R., Lim A.Y.H., Low T.B., Tan G.L., Hassan T., Ong T.H., Hui Qi Ng A., Bertrand D., Koh J.Y., Pang S.L., Lee Z.Y., Gwee X.W., Martinus C., Sio Y.Y., Matta S.A., Chew F.T., Keir H.R., Connolly J.E., Abisheganaden J.A., Koh M.S., Nagarajan N., Chalmers J.D., Chotirmall S.H. Immunological corollary of the pulmonary mycobiome in bronchiectasis: the CAMEB study. Eur. Respir. J., 2018, vol. 52, no. 1: 1800766. doi: 10.1183/13993003.00766-2018Máiz L., Nieto R., Cantón R., Gómez G. de la Pedrosa E., Martinez-García M.Á. Fungi in bronchiectasis: a concise review. Int. J. Mol. Sci., 2018, vol. 19, no. 1: 142. doi: 10.3390/ijms19010142Masaki K., Fukunaga K., Matsusaka M., Kabata H., Tanosaki T., Mochimaru T., Kamatani T., Ohtsuka K., Baba R., Ueda S., Suzuki Y., Sakamaki F., Oyamada Y., Inoue T., Oguma T., Sayama K., Koh H., Nakamura M., Umeda A., Kamei K., Izuhara K., Asano K., Betsuyaku T. Characteristics of severe asthma with fungal sensitization. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2017, vol. 119, no. 3, pp. 253–257. doi: 10.1016/j.anai.2017.07.008O’Hollaren M.T., Yunginger J.W., Offord K.P., Somers M.J., O’Connell E.J., Ballard D.J., Sachs M.I. Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N. Engl. J. Med., 1991, vol. 324, no. 6, pp. 359–363. doi: 10.1056/NEJM199102073240602Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airways disease (AFAD): an under-recognised asthma endotype. Mycopathologia, 2021, vol. 186, no. 5, pp. 609–622. doi: 10.1007/s11046-021-00562-0Patterson R., Greenberger P.A., Halwig J.M., Liotta J.L., Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Natural history and classification of early disease by serologic and roentgenographic studies. Arch. Intern. Med., 1986, vol. 146, no. 5, pp. 916–918. doi: 10.1001/archinte.146.5.916Rick E.M., Woolnough K., Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airway disease. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2016, vol. 26, no. 6, pp. 344–354. doi: 10.18176/jiaci.0122Rosenberg M., Patterson R., Mintzer R., Cooper B.J., Roberts M., Harris K.E. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann. Intern. Med., 1977, vol. 86, no. 4, pp. 405–414. doi: 10.7326/0003-4819-86-4-405Saxena P., Choudhary H., Muthu V., Sehgal I.S., Dhooria S., Prasad K.T., Garg M., Saikia B., Aggarwal A.N., Chakrabarti A., Agarwal R. Which are the optimal criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis? A latent class analysis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2021, vol. 9, no. 1, pp. 328–335. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.043Tanaka A., Fujiwara A., Uchida Y., Yamaguchi M., Ohta S., Homma T., Watanabe Y., Yamamoto M., Suzuki S., Yokoe T., Sagara H. Evaluation of the association between sensitization to common inhalant fungi and poor asthma control. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2016, vol. 117, no. 2, pp. 163–168. doi: 10.1016/j.anai.2016.06.001The Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2022. URL: https://ginasthma.org/gina-reports (28.04.2023)Vicencio A.G., Santiago M.T., Tsirilakis K., Stone A., Worgall S., Foley E.A., Bush D., Goldman D.L. Fungal sensitization in childhood persistent asthma is associated with disease severity. Pediatr. Pulmonol., 2014, vol. 49, no. 1, pp. 8–14. doi: 10.1002/ppul.22779Wardlaw A., Howarth P.H., Israel E., Taillé C., Quirce S., Mallett S., Bates S., Albers F.C., Kwon N. Fungal sensitization and its relationship to mepolizumab response in patients with severe eosinophilic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2020, vol. 50, no. 7, pp. 869–872. doi: 10.1111/cea.13680Wardlaw A.J., Woolnough K., Pashley C.H. Lassoing a chimera: the semantics of allergic fungal airway disease. Clin. Exp. Allergy, 2015, vol. 45, no. 12, pp. 1746–1749. doi: 10.1111/cea.12659Welsh K.G., Holden K.A., Wardlaw A.J., Satchwell J., Monteiro W., Pashley C.H., Gaillard E.A. Fungal sensitization and positive fungal culture from sputum in children with asthma are associated with reduced lung function and acute asthma attacks respectively. Clin. Exp. Allergy, 2021, vol. 51, no. 6. pp. 790–800. doi: 10.1111/cea.13799Woolnough K., Fairs A., Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airway disease: pathophysiologic and diagnostic considerations. Curr. Opin. Pulm Med., 2015, vol. 21, no. 1, pp. 39–47. doi: 10.1097/MCP.0000000000000129Woolnough K.F., Richardson M., Newby C., Craner M., Bourne M., Monteiro W., Siddiqui S., Bradding P., Pashley C.H., Wardlaw A.J. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma. Clin. Exp. Allergy, 2017, vol. 47, no. 1, pp. 48–56. doi: 10.1111/cea.12848Yan D.C., Ou L.S., Tsai T.L., Wu W.F., Huang J.L. Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13- to 14-year-old children in Taipei, Taiwan. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2005, vol. 95, no. 6, pp. 579–585. doi: 10.1016/S1081-1206(10)61022-8Zou H., Su L., Fang Q.H., Ma Y.M. Correlation between fungal sIgE and bronchial asthma severity. Exp. Ther. Med., 2013, vol. 6, no. 2, pp. 537–541. doi: 10.3892/etm.2013.1153Zureik M., Neukirch C., Leynaert B., Liard R., Bousquet J., Neukirch F. European Community Respiratory Health Survey. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ, 2002, vol. 325, no. 7361, pp. 411–414. doi: 10.1136/bmj.325.7361.411