Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI127310.15789/2220-7619-DOA-1273REVIEWSОБЗОРЫDevelopment of antiviral therapeutics combating coxsackievirus type B3 infectionРазработка противовирусных препаратов для терапии инфекции коксакивируса В3VolobuevaA. S.ВолобуеваА. С.
Russian Federation

Aleksandrina S. Volobueva - Researcher, Laboratory of Experimental Virology.

197101, St. Petersburg, Mira str., 14, Phone: +7 (921) 365-05-48

Волобуева Александрина Сергеевна - научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14, Тел.: 8 (921) 365-05-48

sasha-khrupina@mail.ruZarubaevV. V.ЗарубаевВ В.
Russian Federation

PhD MD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Experimental Virology.

St. Petersburg

Доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии.

Санкт-Петербург

zarubaev@gmail.comLantsevaK. S.ЛанцеваК. С.
Russian Federation

Student

St. Petersburg

Студент

Санкт-Петербург

kashitsu@gmail.comSt. Petersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. ПастераSt.Petersburg State UniversityСанкт-Петербургский государственный университет2802202111157671909201911032020Copyright ©; 2021, Volobueva A.S., Zarubaev V.V., Lantseva K.S.Copyright ©; 2021, Волобуева А.С., Зарубаев В.В., Ланцева К.С.2021Volobueva A.S., Zarubaev V.V., Lantseva K.S.Волобуева А.С., Зарубаев В.В., Ланцева К.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1273

Enteroviruses comprise highly diverse group of single-stranded positive RNA viruses belonging to Enterovirus genus, Picornaviridae family. They are the most prevalent viruses worldwide highlighted by high resistance to environmental cues. Enteroviruses normally cause seasonal self-limiting infections, but also known as causative infectious agents of encephalitis, myocarditis, poliomyelitis, acute heart failure and sepsis. Enterovirus genetic plasticity contributes to widespread epidemics and sporadic outbreaks (e. g., outbreaks of Enterovirus D68 and Enterovirus 71). Type B Coxsackieviruses of Enterovirus B species is one of commonly identified infectious agents associated predominantly with mild upper respiratory and gastrointestinal illnesses. Nevertheless, Coxsackieviruses B3 infection can result in severe myocarditis leading ultimately to heart failure. The pathogenesis of Coxsackievirus B3-induced myocarditis is well known being mediated by both direct damage due to viral proteases and indirectly via secondary host immune responses. Despite success in preventive vaccination of some enterovirus infections that allowed to control some of them direct antiviral agents for treatment of enteroviral infection particularly Coxsackieviruses B3 myocardial infection are still in demand. In addition, no ongoing clinical trials for therapy or prevention of Coxsackieviruses B3 infection are available. Current treatment strategies are mainly aimed to stabilize patient condition and relieve discomfort condition. It seems that relatively small market for anti-enteroviral drugs prevents pharma industry from developing new drugs. The Coxsackieviruses B3 lifecycle have been extensively studied and potential targets for drug design have been identified. The aim of our review was to describe current state in the field of antiviral drug design combating Coxsackieviruses B3 infection emphasizing direct-acting antivirals, albeit paying some attention to host factor-targeting inhibitors (including compounds from medicinal plant extracts) as well. The following categories of direct Coxsackieviruses B3 inhibitors are discussed in detail: capsid binders (pleconaril and its derivatives), viral 3C protease inhibitors (rupintrivir and its analogs), drugs targeting viral replication (both nucleoside analogs and non-nucleoside inhibitors). Results of drug repurposing screens for amiloride, benzerazide, dibucaine and fluoxetine are also discussed.

Энтеровирусы представляют собой разнообразную группу безоболочечных одноцепочечных положительных РНК-вирусов, принадлежащих к роду энтеровирусов семейства Picornaviridae. Они являются наиболее распространенными вирусами в мире и отличаются высокой устойчивостью к факторам внешней среды. Энтеровирусы вызывают сезонные инфекции, а также являются возбудителями энцефалита, миокардита, полиомиелита, острой сердечной недостаточности и сепсиса. Генетическая пластичность энтеровирусов способствует возникновению эпидемий и спорадических вспышек (например, вспышки инфекции энтеровируса D68 или энтеровируса 71). Вирусы Коксаки типа B, принадлежащие к виду энтеровирус B, вызывают преимущественно легкие заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, но инфекция вируса Коксаки B3 также ассоциирована с развитием миокардита, который, в свою очередь, может привести к сердечной недостаточности. Патогенез миокардита, индуцированного вирусом Коксаки B3, хорошо изучен, он опосредован как прямым повреждением под действием протеаз вируса, так и косвенным повреждением вследствие иммунного ответа организма. Несмотря на успех в области вакцинопрофилактики ряда энтеровирусных инфекций, благодаря которому некоторые из них были взяты под контроль, сохраняется потребность в противовирусных препаратах, активных в отношении энтеровирусов. На сегодняшний день отсутствуют зарегистрированные противовирусные препараты прямого действия для терапии большинства энтеровирусных инфекций, в частности инфекции вируса Коксаки B3. Также не проводятся клинические испытания в области лечения или профилактики инфекции вируса Коксаки B3. Доступные стратегии лечения направлены на стабилизацию состояния пациента и снятию дискомфорта. Вероятно, относительно небольшой рынок препаратов против энтеровирусных инфекций является непривлекательным для фармацевтических компаний. Жизненный цикл вируса Коксаки B3 был тщательно изучен, и известны потенциальные привлекательные мишени для разработки противовирусных препаратов. Целью настоящей работы является обзор текущего состояния области разработки противовирусных препаратов против инфекции вируса Коксаки B3, особое внимание уделено разработке противовирусных препаратов прямого действия. Также упомянуты ингибиторы, нацеленные на клеточные факторы развития инфекции (включая соединения экстрактов лекарственных растений). Подробно рассмотрены следующие категории прямых ингибиторов вируса Коксаки B3: капсид-связывающие агенты (плеконарил и его производные), ингибиторы протеазы 3C (рупинтривир и его аналоги), ингибиторы репликации (как аналоги нуклеозидов, так и ненуклеозидные ингибиторы). Кроме того, в обзор включены результаты исследований перепрофилирования зарегистрированных лекарственных препаратов (амилорида, бензеразида, дибукаина и флуоксетина).

EnterovirusesCoxsackievirusinfectionmyocarditisantiviralsdrug developmentinhibitorэнтеровирусыкоксакивирусинфекциямиокардитпротивовирусные средстваразработка лекарствингибитор1. Романенкова Н.И., Бичурина М.А., Розаева Н.Р., Канаева О.И., Шишко Л.А., Черкасская И.В., Кириллова Л.П. Вирусы Коксаки В1—6 как этиологический фактор энтеровирусной инфекции // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 2. С. 65—71.2. Abdelnabi R., Geraets J.A., Ma Y., Mirabelli C., Flatt J.W., Domanska A., Delang L., Jochmans D., Kumar T.A., Jayaprakash V., Sinha B.N., Leyssen P., Butcher S.J., Neyts J. A novel druggable interprotomer pocket in the capsid of rhino- and enteroviruses. PLoS Biol., 2019, vol. 17, no. 6: e3000281. doi: 10.1371/journal.pbio.30002813. Ang M.J., Lau Q.Y., Ng F.M., Then S.W., Poulsen A., Cheong Y.K., Ngoh Z.X., Tan Y.W., Peng J., Keller T.H., Hill J., Chu J.J., Chia C.S. Peptidomimetic ethyl propenoate covalent inhibitors of the enterovirus 71 3C protease: a P2-P4 study. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2016, vol. 31, no. 2, pp. 332-339. doi: 10.3109/14756366.2015.10182454. Bailey J.M., Tapprich W.E. Structure of the 5‘ nontranslated region of the coxsackievirus b3 genome: chemical modification and comparative sequence analysis. J. Virol., 2007, vol. 81, no. 2, pp. 650-668. doi: 10.1128/JVI.01327-065. Blyszczuk P. Myocarditis in humans and in experimental animal models. Front. Cardiovasc. Med., 2019, vol. 6: 64. doi: 10.3389/fcvm.2019.000646. Cai Z., Shen L., Ma H., Yang J., Yang D., Chen H., Wei J., Lu Q., Wang D.W., Xiang M., Wang J. Involvement of endoplasmic reticulum stress-mediated C/EBP homologous protein activation in Coxsackievirus B3-induced acute viral myocarditis. Circ. Heart Fail., 2015, vol. 8, no. 4, pp. 809-818. doi: 10.1161/circheartfailure.114.0012447. Chen J., Ye X., Zhang X.Y., Zhu Z., Zhang X., Xu Z., Ding Z., Zou G., Liu Q., Kong L., Jiang W., Zhu W., Cong Y., Huang Z. Coxsackievirus A10 atomic structure facilitating the discovery of a broad-spectrum inhibitor against human enteroviruses. Cell Discov., 2019, vol. 5, no. 4, 15 p. doi: 10.1038/s41421-018-0073-78. Cornell C.T., Kiosses W.B., Harkins S., Whitton J.L. Coxsackievirus B3 proteins directionally complement each other to down-regulate surface major histocompatibility complex class I. J. Virol., 2007, vol. 81, no. 13, pp. 6785-6797. doi: 10.1128/JVI.00198-079. Coyne C.B., Bergelson J.M. Virus-induced Abl and Fyn kinase signals permit coxsackievirus entry through epithelial tight junctions. Cell, 2006, vol. 124, no. 1, pp. 119-131. doi: 10.1016/j.cell.2005.10.03510. Dunn J.J., Bradrick S.S., Chapman N.M., Tracy S.M., Romero J.R. The stem loop II within the 5‘ nontranslated region of clinical coxsackievirus B3 genomes determines cardiovirulence phenotype in a murine model. J. Infect. Dis., 2003, vol. 187, no. 10, pp. 1552-1561. doi: 10.1086/37487711. Dutkiewicz M., Swiatkowska A., Ojdowska A., Smolska B., Dymarek-Babs T., Jasinska A., Ciesiolka J. Molecular mechanisms of genome expression of coxsackievirus B3 that belongs to enteroviruses. BioTechnologia, 2012, vol. 93, no. 4, pp. 414-423. doi: 10.5114/bta.2012.4659512. Graci J.D., Too K., Smidansky E.D., Edathil J.P., Barr E.W., Harki D.A., Galarraga J.E., Bollinger J.M. Jr., Peterson B.R., Loakes D., Brown D.M., Cameron C.E. Lethal mutagenesis of picornaviruses with N-6-modified purine nucleoside analogues. Antimicrob. Agents Chemother., 2008, vol. 52, no. 3, pp. 971-979. doi: 10.1128/AAC.01056-0713. Groarke J.M., Pevear D.C. Attenuated virulence of pleconaril-resistant coxsackievirus B3 variants. J. Infect. Dis., 1999, vol. 179, no. 6, pp. 1538-1541. doi: 10.1086/31475814. Gruez A., Selisko B., Roberts M., Bricogne G., Bussetta C., Jabafi I., Coutard B., De Palma A.M., Neyts J., Canard B. The crystal structure of coxsackievirus B3 RNA-dependent RNA polymerase in complex with its protein primer VPg confirms the existence of a second VPg binding site on Picornaviridae polymerases. J. Virol., 2008, vol. 82, no. 19, pp. 9577-9590. doi: 10.1128/JVI.00631-0815. Harki D.A., Graci J.D., Galarraga J.E., Chain W.J., Cameron C.E., Peterson B.R. Synthesis and antiviral activity of 5-substituted cytidine analogues: identification of a potent inhibitor of viral RNA-dependent RNA polymerases. J. Med. Chem., 2006, vol. 49, no. 21, pp. 6166-6169. doi: 10.1021/jm060872x16. Hayden F.G., Herrington D.T., Coats T.L., Kim K., Cooper E.C., Villano S.A., Liu S., Hudson S., Pevear D.C., Collett M., McKinlay M. Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Clin. Infect. Dis., 2003, vol. 36, no. 12, pp. 1523-1532. doi: 10.1086/37506917. Jagdeo J.M., Dufour A., Klein T., Solis N., Kleifeld O., Kizhakkedathu J., Luo H., Overall C.M., Jan E. N-terminomics TAILS identifies host cell substrates of poliovirus and Coxsackievirus B3 3C proteinases that modulate virus infection. J. Virol., 2018, vol. 92, no. 8: e02211-17. doi: 10.1128/JVI.02211-1718. Kim B.K., Cho J.H., Jeong P., Lee Y., Lim J.J., Park K.R., Eom S.H., Kim Y.C. Benserazide, the first allosteric inhibitor of Coxsackievirus B3 3C protease. FEBS Lett., 2015, vol. 589, no. 15, pp. 1795-1801. doi: 10.1016/j.febslet.2015.05.02719. Kim B.K., Ko H., Jeon E.S., Ju E.S., Jeong L.S., Kim Y.C. 2,3,4-Trihydroxybenzyl-hydrazide analogues as novel potent coxsackievirus B3 3C protease inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 2016, vol. 120, pp. 202-216. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.03.08520. Kishimoto C., Crumpacker C.S., Abelmann W.H. Ribavirin treatment of murine coxsackievirus B3 myocarditis with analyses of lymphocyte subsets. J. Am. Coll. Cardiol., 1988, vol. 12, no. 5, pp. 1334-1341. doi: 10.1016/0735-1097(88)92618-621. Kwon B.E., Song J.H., Song H.H., Kang J.W., Hwang S.N., Rhee K.J., Shim A., Hong E.H., Kim Y.J., Jeon S.M., Chang S.Y., Kim D.E., Cho S., Ko H.J. Antiviral activity of oroxylin A against Coxsackievirus B3 alleviates virus-induced acute pancreatic damage in mice. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 5: e0155784. doi: 10.1371/journal.pone.015578422. Lee K., Kim D.E., Jang K.S., Kim S.J., Cho S., Kim C. Gemcitabine, a broad-spectrum antiviral drug, suppresses enterovirus infections through innate immunity induced by the inhibition of pyrimidine biosynthesis and nucleotide depletion. Oncotarget, 2017, vol. 8, no. 70, pp. 115315—115325. doi: 10.18632/oncotarget.2325823. Lim B.K., Ju E.S., Lee Y.J., Jang S.A., Youn T.J., Jeon E.-S. RNA helicase (2C) inhibitor prevent enteroviral-mediated cardiomyopathy. Eur. Heart J., 2013, vol. 34, pp. 3502. doi: 10.1093/eurheartj/eht309.350224. Lim B.K., Yun S.H., Ju E.S., Kim B.K., Lee Y.J., Yoo D.K., Kim Y.C., Jeon E.S. Soluble coxsackievirus B3 3C protease inhibitor prevents cardiomyopathy in an experimental chronic myocarditis murine model. Virus. Res., 2015, vol. 199, 8 p. doi: 10.1016/j.virusres.2014.11.03025. Liu Y., Wang C., Mueller S., Paul A.V., Wimmer E., Jiang P. Direct interaction between two viral proteins, the nonstructural protein 2C and the capsid protein VP3, is required for enterovirus morphogenesis. PLoS Pathog., 2010, vol. 6, no. 8: e1001066. doi: 10.1371/journal.ppat.100106626. Ma Y., Abdelnabi R., Delang L., Froeyen M., Luyten W., Neyts J., Mirabelli C. New class of early-stage enterovirus inhibitors with a novel mechanism of action. Antiviral Res., 2017, vol. 147, pp. 67—74. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.10.00427. Makarov V.A., Braun H., Richter M., Riabova O.B., Kirchmair J., Kazakova E.S., Seidel N., Wutzler P., Schmidtke M. Pyrazolopyrimidines: potent inhibitors targeting the capsid of Rhino- and Enteroviruses. Chem. Med. Chem., 2015, vol. 10, no. 10, pp. 1629-1634. doi: 10.1002/cmdc.20150030428. Muckelbauer J.K., Kremer M., Minor I., Diana G., Dutko F.J., Groarke J., Pevear D.C., Rossmann M.G. The structure of coxsackievirus B3 at 3.5 A resolution. Structure, 1995, vol. 3, no. 7, pp. 653-667. doi: 10.1016/S0969-2126(01)00201-529. Ogram S.A., Boone C.D., McKenna R., Flanegan J.B. Amiloride inhibits the initiation of coxsackievirus and poliovirus RNA replication by inhibiting VPg uridylylation. Virology, 2014, vol. 464-465, pp. 87-97. doi: 10.1016/j.virol.2014.06.02530. Patick A.K., Binford S.L., Brothers M.A., Jackson R.L., Ford C.E., Diem M.D., Maldonado F., Dragovich P.S., Zhou R., Prins T.J., Fuhrman S.A., Meador J.W., Zalman L.S., Matthews D.A., Worland S.T. In vitro antiviral activity of AG7088, a potent inhibitor of human rhinovirus 3C protease. Antimicrob. Agents Chemother., 1999, vol. 43, no. 10, pp. 2444-2450. doi: 10.1128/AAC.43.10.244431. Peischard S., Ho H.T., Theiss C., Strutz-Seebohm N., Seebohm G. A kidnapping story: how coxsackievirus B3 and its host cell interact. Cell Physiol. Biochem., 2019, vol. 53, no. 1, pp. 121-140. doi: 10.33594/00000012532. Pevear D.C., Tull T.M., Seipel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril against enteroviruses. Antimicrob. Agents Chemother., 1999, vol. 43, no. 9, pp. 2109-2115. doi: 10.1128/AAC.43.9.210933. Robinson S.M., Tsueng G., Sin J., Mangale V., Rahawi S., McIntyre L.L., Williams W., Kha N., Cruz C., Hancock B.M., Nguyen D.P., Sayen M.R., Hilton B.J., Doran K.S., Segall A.M., Wolkowicz R., Cornell C.T., Whitton J.L., Gottlieb R.A., Feuer R. Coxsackievirus B exits the host cell in shed microvesicles displaying autophagosomal markers. PLoS Pathog., 2014, vol. 10, no. 4: e1004045. doi: 10.1371/journal.ppat.100404534. Schmidtke M., Wutzler P., Zieger R., Riabova O.B., Makarov V.A. New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3. Antiviral Res., 2009, vol. 81, no. 1, pp. 56-63. doi: 10.1016/j.antiviral.2008.09.00235. Shi. L., Xiong H., He J., Deng H., Li Q., Zhong Q., Hou W., Cheng L., Xiao H., Yang Z. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackievirus and adenovirus in vitro and in vivo. Arch. Virol., 2007, vol. 152, no. 8, pp. 1447-1455. doi: 10.1007/s00705-007-0974-536. Song J.H., Ahn J.H., Kim S.R., Cho S., Hong E.H., Kwon B.E., Kim D.E., Choi M., Choi H.J., Cha Y., Chang S.Y., Ko H.J. Manassantin B shows antiviral activity against coxsackievirus B3 infection by activation of the STING/TBK-1/IRF3 signalling pathway. Sci. Rep., 2019, vol. 9, no. 1: 9413. doi: 10.1038/s41598-019-45868-837. Strating J.R., van der Linden L., Albulescu L., Bigay J., Arita M., Delang L., Leyssen P., van der Schaar H.M., Lanke K.H., Thibaut H.J., Ulferts R., Drin G., Schlinck N., Wubbolts R.W., Sever N., Head S.A., Liu J.O., Beachy P.A., De Matteis M.A., Shair M.D., Olkkonen V.M., Neyts J., van Kuppeveld F.J. Itraconazole inhibits enterovirus replication by targeting the oxysterol-binding protein. Cell Rep., 2015, vol. 10, no. 4, pp. 600-615. doi: 10.1016/j.celrep.2014.12.05438. Thibaut H.J., van der Linden L., Jiang P., Thys B., Canela M.D., Aguado L., Rombaut B., Wimmer E., Paul A., Perez-Perez M.J., van Kuppeveld F., Neyts J. Binding of glutathione to enterovirus capsids is essential for virion morphogenesis. PLoS Pathog., 2014, vol. 10, no. 4: e1004039. doi: 10.1371/journal.ppat.100403939. Ulferts R., de Boer S.M., van der Linden L., Bauer L., Lyoo H.R., Mate M.J., Lichiere J., Canard B., Lelieveld D., Omta W., Egan D., Coutard B., van Kuppeveld F.J. Screening of a library of FDA-approved drugs identifies several enterovirus replication inhibitors that target viral protein 2C. Antimicrob. Agents Chemother., 2016, vol. 60, no. 5, pp. 2627-2638. doi: 10.1128/AAC.02182-1540. Ulferts R., van der Linden L., Thibaut H.J., Lanke K.H., Leyssen P., Coutard B., De Palma A.M., Canard B., Neyts J., van Kuppeveld F.J. Selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine inhibits replication of Human enteroviruses B and D by targeting viral protein 2C. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 4, pp. 1952-1956. doi: 10.1128/AAC.02084-1241. Van der Linden L., Vives-Adrian L., Selisko B., Ferrer-Orta C., Liu X., Lanke K., Ulferts R., De Palma A.M., Tanchis F., Goris N., Lefebvre D., De Clercq K., Leyssen P., Lacroix C., Purstinger G., Coutard B., Canard B., Boehr D.D., Arnold J.J., Cameron C.E., Verdaguer N., Neyts J., van Kuppeveld F.J. The RNA template channel of the RNA-dependent RNA polymerase as a target for development of antiviral therapy of multiple genera within a virus family. PLoS Pathog., 2015, vol. 11, no. 3: e1004733. doi: 10.1371/journal.ppat.100473342. Van der Schaar H.M., Leyssen P., Thibaut H.J., de Palma A., van der Linden L., Lanke K.H., Lacroix C., Verbeken E., Conrath K., Macleod A.M., Mitchell D.R., Palmer N.J., van de Poёl H., Andrews M., Neyts J., van Kuppeveld F.J. A novel, broad-spectrum inhibitor of enterovirus replication that targets host cell factor phosphatidylinositol 4-kinase Шв. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 10, pp. 4971-4981. doi: 10.1128/AAC.01175-1343. Xia H., Wang P., Wang G.C., Yang J., Sun X., Wu W., Qiu Y., Shu T., Zhao X., Yin L., Qin C.F., Hu Y., Zhou X. Human enterovirus nonstructural protein 2C ATPase functions as both an RNA helicase and ATP-independent RNA chaperone. PLoS Pathog., 2015, vol. 11, no. 7: e1005067. doi: 10.1371/journal.ppat.100506744. Yun S.H., Lee W.G., Kim Y.C., Ju E.S., Lim B.K., Choi J.O., Kim D.K., Jeon E.S. Antiviral activity of coxsackievirus B3 3C protease inhibitor in experimental murine myocarditis. J. Infect. Dis., 2012, vol. 205, no. 3, pp. 491—497. doi: 10.1093/infdis/jir74545. Zautner A.E., Jahn B., Hammerschmidt E., Wutzler P., Schmidtke M. N- and 6-O-sulfated heparan sulfates mediate internalization of coxsackievirus B3 variant PD into CHO-K1 cells. J. Virol., 2006, vol. 80, no. 13,pp. 6629— 6636. doi: 10.1128/JVI.01988-0546. Zhang Y., Cao W., Xie Y.H., Yang Q., Li X.Q., Liu X.X., Wang S.W. The comparison of a-bromo-4-chlorocinnamaldehyde and cinnamaldehyde on coxsackie virus B3-induced myocarditis and their mechanisms. Int. Immunopharmacol., 2012, vol. 14, no. 1, pp. 107-113. doi: 10.1016/j.intimp.2012.06.007