Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI125010.15789/2220-7619-TIO-1250ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe impact of adjuvanted and non-adjuvanted influenza vaccines on in vitro lymphocyte immunophenotypeВлияние иммуноадъювантной и безадъювантных вакцин против гриппа на иммунофенотип лимфоцитов in vitrohttps://orcid.org/0000-0002-4003-9976KhromovaE. A.ХромоваЕкатерина Александровна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории вакцинопрофлактики и иммунотерапии аллергических заболеваний

kate.khromova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4212-0276AkhmatovaNelli K.АхматоваНэлли Кимовна
Russian Federation

DSc (Medicine), Scientific Adviser, Laboratory of Immunity Regulation Mechanisms

доктор медицинских наук, научный консультант лаборатории механизмов регуляции иммунитета

anelly@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1382-9403KostinovMichael P.КостиновМихаил Петрович
Russian Federation

RAS Corresponding Member, DSc (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy, Head of the Department of Epidemiology and Modern Vaccination Technologies

член- корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний, заведующий кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации (Сеченовский Университет)

monolit.96@mail.ruSkhodovaSvetlana A.СходоваСветлана Анатольевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Mechanisms of Immunity Regulation

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории механизмов регуляции иммунитета

skhodova2009@yandex.ruStolpnikovaVera N.СтолпниковаВера Николаевна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Mechanisms of Immunity Regulation

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории механизмов регуляции иммунитета

stolpnikova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6454-4216VlasenkoAnna E.ВласенкоАнна Егоровна
Russian Federation

PhD (Engineering), Lecturer of the Medical Cybernetics and Informatics Department, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians

кандидат технических наук, преподаватель кафедры медицинской кибернетики и информатики Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей

vlasenkoanna@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0533-0909PolishchukValentina B.ПолищукВалентина Борисовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории вакцинопрофлактики и иммунотерапии аллергических заболеваний

polischook@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7280-6877ShmitkoAnna D.ШмитькоАнна Дмитриевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории вакцинопрофлактики и иммунотерапии аллергических заболеваний

violadellanna@gmail.comScientific Research Institute of Vaccines and Sera named after I.I. MechnikovФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. МечниковаFirst Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians — Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationНовокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей — Филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ28062023260620231334304381807201922062023Copyright ©; 2023, Khromova E.A., Akhmatova N.K., Kostinov M.P., Skhodova S.A., Stolpnikova V.N., Vlasenko A.E., Polishchuk V.B., Shmitko A.D.Copyright ©; 2023, Хромова Е.А., Ахматова Н.К., Костинов М.П., Сходова С.А., Столпникова В.Н., Власенко А.Е., Полищук В.Б., Шмитько А.Д.2023Khromova E.A., Akhmatova N.K., Kostinov M.P., Skhodova S.A., Stolpnikova V.N., Vlasenko A.E., Polishchuk V.B., Shmitko A.D.Хромова Е.А., Ахматова Н.К., Костинов М.П., Сходова С.А., Столпникова В.Н., Власенко А.Е., Полищук В.Б., Шмитько А.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1250

Vaccination is the most effective method of influenza prophylaxis resulting in reduced frequency and severity of complications. Currently, for the prevention of influenza, inactivated split and subunit vaccines as the safest and promoting formation of protective level of strain-specific virus neutralizing antibodies are used. It is known that not all inactivated vaccines are effective enough for select human groups. While nowadays the level of public health is low, there is a need to improve the effectiveness of vaccines that should activate all chains of the immune system. In order to enhance intensity of influenza virus strain-specific antibody production, adjuvant vaccines exerting other mechanisms to activate humoral and cellular immunity compared to non-adjuvant vaccines have been used. The aim of the study was to examine lymphocyte immunophenotype in 27 healthy donors treated with polymer-subunit (immunoadjuvant) and non-adjuvanted split and subunit influenza vaccines.

Materials and methods. Peripheral blood lymphocyte subpopulations were studied in vitro by flow cytometer FC-500 Cytomics (Beckman Coulter, USA) using FITC- and PE-labeled monoclonal antibodies (mAbs).

Results. All examined influenza vaccines activate the effectors of cellular immunity, increasing the number of NK-cells (CD16/56), NKT-lymphocytes (CD3/CD16/56), B-lymphocytes (CD45/CD20), activated (CD3/HLA-DR) and cytotoxic (CD8/HLA-DR) T-lymphocytes, as well as cells bearing early activation marker (CD45/CD25). Among them the immunoadjuvant vaccine showed the greatest potential to induce cellular response eliciting regulatory mechanisms that prevent hyperactivation, stimulating growth of NK (CD16/56), NKT-cells (CD3/CD16/56), B-lymphocytes (CD45/CD20), activated (CD3/HLA-DR) and cytotoxic (CD8/HLA-DR) T-lymphocytes, T-regulatory cells (Tregs, CD4/CD25/Foxp3).

Conclusion. Vaccination against influenza besides the formation of specific antibodies render a transient, immunomodulating effect that is more noticeable after immunoadjuvant vaccine. It can be assumed that vaccination of people with dysfunctions of the immune system an additional prophylactic effect will be observed.

Вакцинация является наиболее эффективным средством профилактики гриппа и, как следствие, снижения количества и тяжести осложнений. В настоящее время для профилактики гриппа чаще используют инактивированные сплит- и субъединичные вакцины как наиболее безопасные и способствующие образованию защитного уровня штаммоспецифических вируснейтрализующих антител к глобулярному домену белка гемагглютинина и белку нейраминидазе актуальных серотипов вируса гриппа. Известно, что не все инактивированные вакцины являются достаточно эффективными для определенных категорий привитых. Учитывая низкий индекс здоровья населения на современном этапе, возникает необходимость повышения эффективности вакцин, которые должны активировать все звенья иммунной системы. С целью усиления интенсивности синтеза специфических антител к штаммам вируса гриппа стали применяться адъювантные вакцины, которые имеют иные механизмы активации параметров гуморального и клеточного иммунитета в сравнении с безадъювантными вакцинами. Однако в соответствии с требованиями Европейского комитета иммуногенность вакцин против гриппа оценивается только по показателям гуморального иммунитета. Целью данной работы было изучение иммунофенотипа лимфоцитов 27 здоровых доноров под влиянием полимер-субъединичной вакцины (иммуноадъювантной) и безадъювантных сплит- и субъединичной вакцин против гриппа.

Материалы и методы. Субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови у здоровых женщин под воздействием вакцин против гриппа исследовали in vitro методом проточной цитометрии на приборе FC-500 (Beckman Coulter, США) с использованием моноклональных антител (мАТ) к CD3-FITC/CD8-PE, HLA-DR-FITC/CD8-PE, CD3-FITC/CD16/56-PE, CD3-FITC/CD20-PE, CD45-FITC/CD3-PE/CD4-PC5, CD45-FITC/CD3-PE/CD8-PC5, CD45-FITC/CD3-PE/HLA-DR-PC5, CD45FITC/CD3-PE/CD25- ECD/CD4-PC5, CD45-FITC/CD3-PE/CD25ECD/CD4PC5/CD20-PC7, Foxp3-FITC/CD25-ECD/CD4-PC5 (Immunotech, Франция).

Результаты. Все исследуемые вакцины против гриппа, кроме индукции гуморального иммунного ответа, активируют эффекторы клеточного иммунитета, увеличивая количество NK-клеток (CD16/56), NKT-лимфоцитов (CD3/CD16/56), B-лимфоцитов (CD45/CD20), активированных (CD3/HLA-DR) и цитотоксических (CD8/HLA-DR) Т-лимфоцитов, а также клеток с маркером ранней активации (CD45/CD25). Среди исследованных вакцин наибольшим потенциалом в индукции клеточного ответа с включением регуляторных механизмов, предупреждающих гиперактивацию, обладает иммуноадъювантная вакцина, стимулирующая нарастание численности NK (CD16/56), NKT-клеток (CD3/CD16/56), B-лимфоцитов (CD45/CD20), активированных (CD3/HLA-DR) и цитотоксических (CD8/HLA-DR) Т-лимфоцитов, T-регуляторных клеток (Tregs, CD4/CD25/Foxp3.

Заключение. Вакцинация против гриппа, кроме формирования специфических антител, оказывает транзиторное, иммуномодулирующее влияние, что наиболее выраженно при использовании иммуноадъювантой вакцины. Можно предположить, что при вакцинации лиц с дисфункциями в различных звеньях иммунной системы будет наблюдаться дополнительный профилактический эффект.

immunoadjuvant vaccinenon-adjuvanted vaccineinfluenza vaccineslymphocyte immunophenotypecellular immunityvaccine immunogenicityиммуноадъювантная вакцинабезадъювантная вакцинавакцины против гриппаиммунофенотип лимфоцитовклеточный иммунитетиммуногенность вакцинАвдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Бондарев В.П., Волкова Р.А., Лонская Н.И., Лебединская Е.В., Медуницын Н.В., Миронов А.Н., Озерецковский Н.А., Солдатов А.А., Шевцов В.А. Вакцины с адъювантами. Доклинические исследования // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2015. № 1 (53). С. 15–20. [Avdeeva Zh.I., Alpatova N.A., Bondarev V.P., Volkova R.A., Lonskaya N.I., Lebedinskaya E.V., Medunitsyn N.V., Mironov A.N., Ozeretskovsky N.A., Soldatov A.A., Shevtsov V.A. Vaccines with adjuvants. Preclinical studies. Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment, 2015, no. 1 (53), pp. 15–20. (In Russ.)]Аверьянов А.В., Бабкин А.П., Барт Б.Я., Волчецкий А.Л., Минина Е.С., Козырев О.А., Костинов М.П., Петров Д.В., Селькова Е.П., Путиловский М.А., Нечаев В.Б., Эпштейн О.И., Андрианова Е.Н. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2012. Т. 57, № 7–8. С. 23–30. [Averyanov A.V., Babkin A.P., Bart B.Ya., Volchetsky A.L., Minin E.S., Kozyrev O.A., Kostinov M.P., Petrov D.V., Selkova E.P., Putilovsky M.A., Nechaev V.B., Epstein O.I., Andrianova E.N. Ergoferon and oseltamivir in the fight against influenza — the results of a multicenter comparative randomized clinical trial. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy, 2012, vol. 57, no. 7–8, pp. 23–30. (In Russ.)]Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 656 с. [Allergology and immunology: national manual. Eds. R.M. Khaitov, N.I. Ilyina. Мoscow: GEOTAR-Меdia, 2014. 656 p. (In Russ.)]Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией. Руководство для врачей. Под ред. М.П. Костинова. М.: Арт-студия «Созвездие», 2013. 109 с. [Vaccination of adults with bronchopulmonary pathology. Guide for doctors. Ed. M.P. Kostinov. Moscow: Art Studio “Constellation”, 2013. 109 p. (In Russ.)]Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья. 4-е изд. Под ред. М.П. Костинова. М.: 4Мпресс, 2013. 432 c. [Vaccination of children with impaired health. 4th ed. Ed. M.P. Kostinov. Moscow: 4Mpress, 2013. 432 p. (In Russ.)]Вакцины и вакцинация: национальное руководство. Краткое издание / Под ред. В.В. Зверева, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 640 с. [Vaccines and vaccination: national leadership. Concise edition. Ed. by V.V. Zverev, R.M. Khaitov. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. 640 p. (In Russ.)]Есмагамбетов И.Б., Алексеева С.В., Саядян Х.С., Шмаров М.М. Современные подходы к созданию универсальной вакцины против вируса гриппа // Инфекция и иммунитет. 2016. Т. 6, № 2. С. 117–132. ]Esmagambetov I.B., Alekseeva S.V., Sayadyan K.S., Shmarov M.M. Current approaches to universal vaccine against influenza virus. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2016, vol. 6, no. 2, pp. 117–132. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2016-2-117-132Зверев В.В., Костинов М.П., Михайлова Н.А., Жирова С.Н., Миронов А.Н., Теркачева О.А., Романова А.А., Черданцев А.П. Иммуногенность вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм А/California/7/2009/(H1N1) // Вопросы вирусологии. 2011. № 56 (3). С. 20–23. [Zverev V.V., Kostinov M.P., Mikhailova N.A., Zhirova S.N., Mironov A.N., Terkacheva O.A., Romanova A.A., Cherdantsev A.P. Immunogenicity of inactivated subunit adsorbed monovalent vaccine against influenza A/CALIFORNIA/7/2009 (H1N1) strain. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2011, no. 56 (3), pp. 20–23. (In Russ.)]Зверев В.В., Костинов М.П., Черданцев А.П., Кусельман А.И., Киселев О.И., Ерофеева М.К., Краснопольский В.И., Новикова С.В., Серова О.Ф., Брико Н.И., Чучалин А.Г. Вакцинация беременных против гриппа: федеральные клинические рекомендации. Н. Новгород: Ремедиум Приволжье, 2015. 42 с. [Zverev V.V., Kostinov M.P., Cherdantsev A.P., Kuselman A.I., Kiselev O.I., Erofeeva M.K., Krasnopolskiy V.I., Novikov S.V., Serova O.F., Briko N.I., Chuchalin A.G. Vaktsinatsiya beremennykh protiv grippa: federal’nye klinicheskie rekomendatsii [Vaccination of pregnant women against influenza: federal guidelines]. N. Novgorod: Remedium Privolzhje, 2015, 42 p. (In Russ.)]Зверев В.В., Миронов А.Н., Костинов М.П., Михайлова Н.А., Жирова С.Н., Теркачева О.А., Дылдина Н.В., Романова А.А., Бушменков Д.С., Цаан А.А. Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности гриппозной вакцины (штамм А(H1N1)/California/7, 2009) Пандефлю // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010. № 4 (53). С. 86–90. [Zverev V.V., Mironov А.М., Kostinov М.P., Mikhailova N.А., Zhirova S.N., Теrkhacheva О.А., Dyldina N.V., Romanova A.A., Bushmenkov D.S., Tsaan A.A. Results of clinical studies of vaccine safety and reactogenicity of an inactivated influenza subunit adsorbed monovalent (strain A(H1N1)/California/7/2009) Pandeflyu. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention, 2010, no. 4 (53), pp. 86–90. (In Russ.)]Иванова А.С., Пучкова Н.Г., Некрасов А.В., Гурковская Я.И., Апрятина В.А., Пащенков М.В., Дагиль Ю.А., Мастернак Т.Б., Пинегин Б.В., Абрамова М.А. Механизмы адъювантных эффектов полиоксидония // Иммунология гемопоэза. 2015. Т. 13, № 2. С. 30–92. [Ivanova A.S., Puchkova N.G., Nekrasov A.V., Gurkovskaya Ya.I., Apryatina V.A., Pashchenkov M.V., Dagil’ Yu.A., Masternak T.B., Pinegin B.V., Abramova M.A. Polyoxidonium adjuvant effect mechanisms. Immunologiya gemopoeza = Haematopoiesis Immunology, 2015, vol. 13. no. 2, pp. 30–92. (In Russ.)]Казимирко Н.К., Акимова Е.Е., Завацкий В.Ю., Поляков А.С., Татаренко Д.П. Иммунология физиологической беременности // Молодой ученый. 2014. Т. 3, № 6. С. 132–137. Kazimirko N.K., Akimova E.E., Zavatsky V.Yu., Polyakov A.S., Tatarenko D.P. Immunology of physiological pregnancy. Molodoi uchenyi = Young Scientist, 2014, vol. 3, no. 6, pp. 132–137. (In Russ.)Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М.: Медицина для всех, 2006. 172 с. [Kostinov M.P. Immunocorrection of the vaccination process in persons with disabilities. Moscow: Medicina dlja vseh, 2006. 172 p. (In Russ.)]Костинов М.П., Ерофеева М.К., Харит С.М. Эффективность и безопасность вакцинопрофилактики гриппа у разных контингентов // Terra Medica. 2011. № 2 (65). С. 7–12. [Kostinov M.P., Erofeeva M.K., Kharit S.M. Efficacy and safety of influenza vaccination of different contingents. Terra Medica, 2011, no. 2, pp. 7–11. (In Russ.)[Костинов М.П., Зверев В.В. Вакцинация против гепатита В, гриппа и краснухи взрослых пациентов с хроническими заболеваниями. М.: МДВ, 2009. 196 с. [Kostinov M.P., Zverev V.V. Vaccination against hepatitis B, influenza and rubella adult patients with chronic diseases. Moscow: MDV. 2009. 196 p. (In Russ.)]Костинов М.П., Кулакова Н.А. Иммуномодуляции при вакцинации больных ХОБЛ. Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2018. 100 c. [Kostinov M.P., Kulakova N.A. Immunomodulation in vaccination of COPD patients. Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2018. 100 c. (In Russ.)]Костинов М.П., Соловьева И.Л. Иммуномодуляторы и вакцинация. М.: 4Мпресс, 2013. 272 с. [Kostinov M.P., Soloviev I.L. Immunomodulators and vaccination. Moscow: 4mpress, 2013. 272 p. (In Russ.)]Костинов М.П., Хромова Е.А., Сависько А.А., Костинова А.М. Функциональные особенности иммунной системы при физиологическом течении беременности и их взаимосвязь с вакцинацией против гриппа // Consilium Medicum. 2016. Т. 18, № 6. С. 59–62. [Kostinov M.P., Khromova E.A., Savisko A.A., Kostinova A.M. Features of the immune system functioning during physiological pregnancy and their relationship with vaccination against influenza. Consilium Medicum, 2016, vol. 18, no. 6, pp. 59–62. (In Russ.)]Митрошина Е.В., Мищенко Т.А., Ведунова М.В. Определение жизнеспособности клеточных культур: учебн.-метод. пособие для студентов. Нижний Новгород, 2015. 21 c. [Mitroshina E.V., Mishchenko T.A., Vedunova M.V. Detection of the sensitivity of cell cultures: educational and methodical manual. Nizhny Novgorod, 2015. 21 p. (In Russ.)]Руководство по вакцинации и иммунотерапии при ЛОР-патологии. Под ред. М.П. Костинова, И.И. Абабия. М.: Группа МДВ, 2019. 448 с. [Guidelines for vaccination and immunotherapy for ENT-pathology. Eds. Kostinov M.P., Ababiy I.I. Moscow: MDV Grup, 2019. 448 p. (In Russ.)]Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине. 1-е изд. Под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. М.: ООО «АТМО», 2016. 128 с. [Guidelines to clinical immunology in respiratory medicine. 1st ed. Eds. Kostinov M.P., Chuchalin A.G. Moscow: ATMO, 2016. 128 p. (In Russ.)]Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Шаповал И.М., Костинов М.П. Вакцины «Гриппол», «Ваксигрип» и «Инфлювак» — индукторы генов факторов врожденного и адаптивного иммунитета в клетках крови человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. № 5. С. 37–43. [Sokolova T.M., Shuvalov A.N., Poloskov V.V., Shapoval I.M., Kostinov M.P. Vaccines “Grippol”, “Vaxigrip” and “Influvac” — gene inductors of factors of innate and adaptive immunity in human blood cells. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2014, no. 5, pp. 37–43. (In Russ.)]Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Шаповал И.М., Костинов М.П. Стимуляция экспрессии генов сигнальных рецепторов и индукция синтеза цитокинов в клетках крови человека при действии препарата «Рибонуклеат Натрия» и его комбинаций с гриппозными вакцинами in vitro // Молекулярная медицина. 2015. № 1. С. 12–17. [Sokolova T.M., Shuvalov A.N., Poloskov V.V., Shapoval I.M., Kostinov M.P. Simulation of signaling receptors gene expression and induction of synthesis of cytokines in human blood cells by drug Ribonucleat sodium and its combination with inactivated influenza vaccines. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine, 2015, no. 1, pp. 12–17. (In Russ.)]Соловьева И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. Особенности вакцинации детей с измененным преморбидным фоном против гепатита В, кори, эпидемического паротита. Ульяновск: УлГУ, 2006. 296 с. [Solovieva I.L., Kostinov M.P., Kuselman A.I. Features of vaccination of children with changed premorbid background against hepatitis B, measles, mumps. Ulyanovsk: UlSTU. 2006. 296 p. (In Russ.)]Хаитов Р.М. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 716 с. [Khaitov R.M. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 716 p. (In Russ.)]Чебыкина А.В., Костинов М.П. Поствакцинальный иммунитет против гриппа у пациентов с хронической бронхолегочной патологией // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 4. С. 76–80. [Chebykina A.V., Kostinov M.P. Postvaccination immunity against influenza in patients with chronic broncho-pulmonary pathology. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2011, no. 4, pp. 76–80. (In Russ.)]Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И. Вакцинация беременных против гриппа и других инфекционных заболеваний. Руководство для врачей. М.: Группа МДВ, 2018. 143 с. [Cherdantsev A.P., Kostinov M.P., Kuselman A.I. Vaccination of pregnant women against influenza and other infectious diseases. A guide for physicians]. Moscow: MDV Group, 2018. 143 p. (In Russ.)]Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И., Дагиль Ю.А., Сависько А.А. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа А/Сalifornia/2009(H1N1)v у иммунизированных беременных // Медицинская иммунология. 2012. Т. 14, № 6. С. 527–532. [Cherdantsev A.P., Kostinov M.P., Kuselman A.I., Dagil Y.A., Savis’ko A.A. Vaccine-challenged immune resistance toward virus А/Сalifornia/2009(H1N1)v in immunized pregnant women. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, vol. 14, no. 6, pp. 527–532. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2012-6-527-532Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И., Лютая З.А., Кутбутдинова М.Х. Анализ анте- и постнатального развития детей на фоне вакцинации беременных против гриппа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013. Т. 58, № 2. С. 30–34. [Cherdantsev A.P., Kostinov M.P., Kuselman A.I., Lyutaya Z.A., Kutbitdinov M.H. Analysis of anteand postnatal fetal development after influenza vaccination of pregnant women. Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2013, vol. 58, no. 2, pp. 30–34. (In Russ.)]Cole S.L., Ho L.P. Contribution of innate immune cells to pathogenesis of severe influenza virus infection. Clin. Sci. (Lond.), 2017, vol. 1, no. 131 (4), pp. 269–283. doi: 10.1042/CS20160484Constantinides M.G., Bendelac A. Transcriptional regulation of the NKT cell lineage. Transcriptional. Curr. Opin. Immunol., 2013, vol. 25, pp. 161–167. doi: 10.1016/j.coi.2013.01.003CPMP: Note for guldens on harmonization of requirements for influenza vaccines. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/note-guidance-harmonisation-requirements-influenza-vaccines_en.pdf (01.07.2019)Graca L. Cobbold S.P. Identification of regulatory T cells in tolerated allografts. J. Exp. Med., 2002, vol. 195, no. 12, pp. 1641–1646. doi: 10.1084/jem.20012097Grant E., Wu C., Chan K.F., Eckle S., Bharadwaj M., Zou Q.M., Kedzierska K., Chen W. Nucleoprotein of influenza A virus is a major target of immunodominant CD8+ T-cell responses. Immunol. Cell. Biol., 2013, vol. 91, no. 2, pp. 184–194. doi: 10.1038/icb.2012.78McDonald J.H. Handbook of biological statistics. Baltimore. Maryland: Sparky House Publishing, 2nd ed., 2009. 313 p.Moser M. Natural killer cells. In: Fundamental immunology. Ed. W. Paul. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 395–430.Slauenwhite D., Johnston B. Regulation of NKT Cell Localization in Homeostasis and Infection. Front. Immunol., 2015, vol. 6: 255. doi: 10.3389/fimmu.2015.00255Sridhar S., Begom S., Bermingham A., Hoschler K., Adamson W., Carman W., Bean T., Barclay W., Deeks J.J., Lalvani A. Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza. Nat. Med., 2013, vol. 19, no. 10, pp. 1305–1312. doi: 10.1038/nm.3350Xiang K., Ying G., Yan Z., Shanshan Y., Lei Z., Hongjun L., Maosheng S. Progress on adenovirus-vectored universal influenza vaccines. Hum. Vaccin. Immunother., 2015, vol. 11. no. 5, pp. 1209–1222. doi: 10.1080/21645515.2015.1016674.