Email this article Genotypic diversity and primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis strains in the Novgorod Region of Russia in the COVID-19 pre-pandemic period
- Authors: Vyazovaya A.A.1, Chilikina A.Y.1,2, Petrova A.G.3,4, Fedotova O.P.3, Yukhnova E.A.3, Gerasimova A.A.1, Solovieva N.S.5, Zhuravlev V.Y.5, Mokrousov I.V.1, Karpov A.V.3,4
-
Affiliations:
- St. Petersburg Pasteur Institute
- ITMO University
- Novgorod Clinical Specialized Center of Phthisiopulmonology
- Yaroslav-the-Wise Novgorod State University
- St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology
- Issue: Vol 16, No 1 (2026)
- Pages: 117-127
- Section: ORIGINAL ARTICLES
- Submitted: 22.01.2026
- Accepted: 23.02.2026
- Published: 30.03.2026
- URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/18122
- DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-GDA-18122
- ID: 18122
Cite item
Full Text
Abstract
In the Novgorod Region, the proportion of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) among newly diagnosed patients increased from 29.0% in 2014 to 41.9% in 2023. In 2018, the region was among the regions with the highest proportions of MDR-TB among HIV-positive patients. Molecular genetic monitoring of the circulation of Mycobacterium tuberculosis strains in the regions has not yet been studied. Our study aimed to assess the genetic diversity of M. tuberculosis strains and identify the genotypes of pathogens associated with multidrug resistance in the Novgorod Region. Eighty-nine M. tuberculosis strains isolated in 2019 from newly diagnosed tuberculosis patients (21 coinfected with HIV) were studied. Strains were assigned to the Beijing genotype, its main sublineages and subtypes based on the analysis of specific genetic markers. MIRU-VNTR typing was performed for the Beijing strains, and the Hunter–Gaston diversity index (HGI) was calculated. The remaining strains were spoligotyped and assigned to genetic families according to the international SITVIT2 database. A total of 48.3% of strains were found to belong to the Beijing genotype (L2) of the modern sublineage. Among the non-Beijing strains, genotypes of the Euro-American lineage (L4) were distinguished: LAM (24.7%), Ural (12.4%), Haarlem (5.6%), T (7.9%). The shares of Beijing subtypes in the reduction of the strain sample were: B0/W148 (20.2%), Central Asian/Russian (19.1%), CAO (3.4%). The B0/W148 subtype was associated with HIV status (38.1% versus 14.7%; p = 0.029). MDR constituted 46.1% of strains; MDR was more common in HIV-positive patients (76.2% versus 36.8%; p = 0.002). All B0/W148 and CAO strains were MDR, while Central Asian/Russian strains accounted for 47.1%, non-Beijing strains — 26.1%. Most MDR strains had mutations in the rpoB Ser531Leu and katG Ser315Thr genes, 24.4% — gyrA gene. MIRU-VNTR typing of 43 Beijing strains revealed 16 profiles; the largest clusters were 100-32 (32.6%; all MDR) and 94-32 (16.3%). B0/W148 strains were characterized by the highest clustering (HGI 0.40). Thus, the heterogeneous M. tuberculosis population in the Novgorod Region is dominated by the Beijing genotype while its B0/W148 subtype included only MDR strains and is associated with HIV coinfection.
Full Text
Введение
Туберкулез остается одной из ключевых медико-социальных проблем в Российской Федерации (РФ), несмотря на значительное снижение основных эпидемиологических показателей за последние десятилетия. В Новгородской области, входящей в состав Северо-Западного федерального округа (СЗФО), за период 2014–2019 гг. наблюдалась устойчивая тенденция к снижению заболеваемости c 52,9 до 30,6 (–42,2%), распространенности — с 100,2 до 58,3 (–41,8%) и смертности от туберкулеза — с 4,8 до 1,5 (–68,8%) на 100 тыс. населения [12]. Однако даже в допандемийном 2019 г. заболеваемость в регионе (30,6) превышала среднюю по СЗФО (25,2), а в постпандемийном 2023 г., несмотря на снижение до 19,4, оставалась выше показателя по округу (18,1) на 100 тыс. населения [12, 13]. Пандемия новой коронавирусной инфекции (СOVID-19), вызванная вирусом SARS-CoV-2, замедлила прогресс в области борьбы с туберкулезом в РФ [4, 15].
В Новгородской области среди впервые выявленных больных регистрировался неуклонный рост доли туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ): 29,0% в 2014 г., 39,8% в 2019 г., 41,9% в 2023 г. Эти показатели существенно превышали значения по СЗФО (30,3% в 2023 г.) и РФ (31,0% в 2023 г.) [12, 13]. В 2018 г. Новгородская область вошла в число регионов с высокой долей МЛУ-ТБ у больных — носителей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (29,3%), демонстрируя один из самых высоких темпов прироста распространения ТБ/ВИЧ в СЗФО (+587,5% за 2007–2018 гг.) [9]. Прогнозы эпидемической ситуации до 2025 г. предполагали определяющее влияние ВИЧ на распространение туберкулеза в области [11]. Особенности течения эпидемического процесса зависят в этом случае от своевременности обследования на туберкулез у ВИЧ-инфицированных, качества проведения химиопрофилактики туберкулеза при поздних стадиях ВИЧ-инфекции, адекватности прививок БЦЖ детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, а также от эффективности комбинированной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии [1, 11]. Заболеваемость ТБ/ВИЧ среди постоянного населения Новгородской области стабильно превышала показатели по СЗФО как в 2019 г. (5,9 vs 4,2 на 100 тыс. населения), так и в 2023 г. (4,0 vs 3,3 на 100 тыс. населения) [12, 13].
Возбудитель туберкулеза — Mycobacterium tuberculosis complex характеризуется клональной структурой популяции, включающей десять линий, имеющих различное географическое распределение [18]. В РФ, в том числе в СЗФО, около половины циркулирующих штаммов M. tuberculosis принадлежит к генетическому семейству Beijing Восточно-Азиатской линии (L2) [2, 5, 6, 7, 8, 10, 21, 24]. Широкое распространение штаммов основных субтипов Beijing — Central Asian/Russian и В0/W148 — связывают с увеличением доли МЛУ-ТБ [2, 5, 7, 8, 13, 16]. Особое внимание привлекают штаммы субтипа B0/W148, которые характеризуются выраженной вирулентностью, способностью к быстрому распространению, устойчивостью к ключевым противотуберкулезным препаратам и ассоциацией с неблагоприятными исходами лечения туберкулеза [3, 6, 7, 13, 14].
В Новгородской области исследования популяции M. tuberculosis до настоящего времени не проводились. Целью нашего исследования было изучение генетического разнообразия штаммов M. tuberculosis и выявление генотипов возбудителя, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, в Новгородской области.
Материалы и методы
По официальным данным в 2019 г. (до начала эпидемии СOVID-19) в Новгородской области было зарегистрировано 183 впервые выявленных больных туберкулезом, из них 148 больных туберкулезом легких (103 с бактериовыделением). Критериями включения в исследование являлись: впервые выявленный туберкулез легких, возраст старше 18 лет, постоянное проживание в регионе, наличие выделенной чистой культуры M. tuberculosis. Таким образом было изучено 89 штаммов M. tuberculosis, выделенных от больных (65 мужчин и 24 женщин), в том числе 21 ВИЧ-инфицированного, до начала химиотерапии. Среди клинических форм туберкулеза преобладали инфильтративный (37,4%) и диссеминированный (42,9%) туберкулез легких. Культивирование клинического материала осуществляли с использованием стандартных методов; определение лекарственной чувствительности изолятов M. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам проводили методом абсолютных концентраций на плотных питательных средах и/или методом пропорций на жидкой питательной среде в системе «Bactec MGIT 960». Мутации в генах rpoB, katG и inhA, ассоциированных с устойчивостью к рифампицину и изониазиду, определяли с использованием тест-системы «Амплитуб-МЛУ-РВ» (ООО «Синтол», Россия). Генотипическую устойчивость к фторхинолонам выявляли с помощью набора «Амплитуб-FQ-РВ» (ООО «Синтол», Россия), детектируя мутации в гене gyrA. Штаммы M. tuberculosis, устойчивые к двум препаратам (стрептомицину — S и изониазиду — H) определяли как полирезистентные, устойчивые к рифампицину и изониазиду — с множественной лекарственной устойчивостью; штаммы с МЛУ и резистентные к фторхинолонам (офлоксацину) — с пред-широкой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ).
Выделение ДНК из чистых культур M. tuberculosis, вывление генотипа Beijing, его субтипов — B0/W148 и Central-Asian/Russian, Central Asian Outbreak (CAO), дифференциацию современной и древней сублиний генотипа Beijing проводили методом ПЦР, выявляя специфические последовательности нуклеотидов: инсерцию IS6110 в межгенной области dnaA-dnaN, вставки IS6110 в области Rv2664-Rv2665, Rv1359-Rv1360, замены G>A в гене sigE, мутаций в кодонах 48 гена mutT4 (CGG>GGG) и 58 гена mutT2 (GGA>CGA) [24].
Генетический полиморфизм штаммов M. tuberculosis генотипа Beijing изучали методом MIRU-VNTR (mycobacterial interspersed repetitive units — variable number of tandem repeats) по стандартным 24 и трем гипервариабельным (VNTR3232, VNTR3820, VNTR4120) локусам [19, 23]. Число повторов в каждом локусе MIRU-VNTR определяло числовой профиль штамма, который далее сравнивали с данными международной базы данных MIRU-VNTRplus (http://www.miru-vntrplus.org) и определяли MIRU-VNTR-тип (MLVA Mtbc 15-9). Для определения дискриминирующей способности метода MIRU-VNTR рассчитывали индекс разнообразия Хантера–Гастона (Hunter–Gaston Index, HGI). Степень родства между штаммами оценивали с помощью дендрограммы, построенной на основании полиморфизма 24 локусов с использованием алгоритма UPGMA.
Для штаммов non-Beijing проведено сполиготипирование [20]. Полученные сполигопрофили сопоставляли с открытой международной базой SITVIT2 (http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT2), определяли сполиготип — SIT (Spoligotype International Type) и генетическое семейство. Принадлежность изолятов к семейству LAM (Latin American Mediterranean латиноамериканско-средиземноморское) уточняли методом ПЦР-ПДРФ (ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов) на основе выявления замены G/A в кодоне 103 гена Ag85C (Rv0129c), специфической для этого семейства [17].
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ Excel и ресурса «Медицинская статистика» (https://medstatistic.ru/calculators.html), вычисляя значения критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона (для степеней свободы, f), точного критерия Фишера с помощью четырехпольных таблиц и отношения шансов (ОШ). Различия между группами считали статистически значимыми при доверительном интервале (ДИ) 95% и p < 0,05.
Результаты
Анализ фенотипической лекарственной чувствительности 89 изолятов M. tuberculosis показал, что 41 (46,1%) из них обладал МЛУ, включая 10 изолятов с пре-ШЛУ. Половина (5/10) пре-ШЛУ штаммов выделены от больных с сочетанной инфекцией ТБ/ВИЧ. Одновременную резистентность к изониазиду и рифампицину выявляли чаще у штаммов, полученных от ВИЧ-позитивных больных туберкулезом (76,2%; 16/21), чем среди ВИЧ-негативных пациентов (36,8%; 25/68; χ2 = 10,04; p = 0,002).
На первом этапе генотипирования установлена принадлежность 48,3% (43/89) штаммов M. tuberculosis к генетическому семейству Beijing филогенетической линии L2. При этом к генотипу Beijing принадлежало 61,9% (13/21) штаммов, выделенных от ВИЧ-позитивных пациентов.
Сполиготипирование штаммов non-Beijing (n = 46) позволило классифицировать их по сполиготипам (SIT) в соответствии с международной номенклатурой SITVIT2 (табл. 1).
Таблица 1. Сполиготипы, генотипы и лекарственная устойчивость штаммов M. tuberculosis non-Beijing в Новгородской области
Table 1. Spoligotypes, genotypes and drug resistance of M. tuberculosis strains non-Beijing in Novgorod Region
Примечание. * — новый профиль сполиготипирования; SH — устойчивость к стрептомицину и изониазиду.
Note. * — new spoligotyping profile; SH — resistance to streptomycin and isoniazid.
Для штаммов со сполигопрофилями SIT4, SIT560 (с неизвестным филогенетическим статусом в SITVIT2) и SIT251, SIT561 (относимых к Т согласно SITVIT2) методом ПЦР-ПДРФ установлена принадлежность к LAM. Таким образом, вторым по распространенности после Beijing оказался генотип LAM (24,7%; 22/89), представленный 10 сполиготипами. Среди них наиболее многочисленный SIT560 (n = 6) включал только лекарственно-чувствительные штаммы. Мультирезистентные штаммы (включая пре-ШЛУ) семейства LAM относились к сполиготипам SIT42, SIT251, SIT252 и SIT496; их суммарная доля составила 22,7% (5/22).
Генотипы Ural (12,4%, 11) и Haarlem (5,6%, 5) включали как штаммы, сохранившие лекарственную чувствительность, так и обладающие МЛУ (SIT262 и SIT50, SIT746 соответственно). При этом наибольшая доля МЛУ-штаммов выявлена у семейства Haarlem (80%; p = 0,007). Гетерогенная группа T (7,9%) была представлена только лекарственно-чувствительными штаммами, причем самым многочисленным был сполиготип SIT53.
У 8 из 21 ВИЧ-позитивных пациентов выявлены штаммы non-Beijing генотипов Ural (14,3%, 3/21), LAM (14,3%, 3) и Haarlem (9,5%, 2). Интересно отметить, что все штаммы Ural имели сполигопрофиль SIT35. Доля мультирезистентных штаммов non-Beijing, выделенных от ТБ/ВИЧ больных, составила 50,0% (4/8), что незначительно превышала таковую у ВИЧ-негативных пациентов (21,1%; 8/38) (p = 0,17).
Среди штаммов генотипа Beijing идентифицированы только представители современной (modern) сублинии, доли которых в изученной популяции возбудителя (n = 89) составили: B0/W148 — 18 (20,2%), Central Asian/Russian — 17 (19,1%) и Central Asian Outbreak (CAO) — 3 (3,4%) (табл. 2).
Таблица 2. Генотипы и лекарственная устойчивость штаммов M. tuberculosis в Новгородской области
Table 2. Genotypes and drug resistance of M. tuberculosis strains in Novgorod Region
Генотип Genotype | Лекарственная устойчивость штаммов, абс. Drug resistance strains, abs. | Доля чувствительных штаммов Sensitive strains share, % | Доля МЛУ штаммов MDR strains share, % | |||||
Чувствительные Sensitive n = 46 | SH n = 2 | МЛУ* MDR* n = 41 (10) | Всего Total n = 89 | От генотипа From genotype | От всех чувствительных From all sensitive | От генотипа From genotype | От всех МЛУ From all MDR | |
Beijing (L2) | 14 | – | 29 (7) | 43 | 32,6 | 30,4 | 67,4 | 70,7 |
B0/W148 | - | – | 18 (2) | 18 | – | – | 100,0 | 43,9 |
Central Asian/Russian | 9 | – | 8 (3) | 17 | 52,9 | 19,6 | 47,1 | 19,5 |
CAO | - | – | 3 (2) | 3 | – | – | 100,0 | 7,3 |
Beijing, modern | 5 | – | – | 5 | 100,0 | 10,9 | – | – |
non-Beijing (L4) | 32 | 2 | 12 (3) | 46 | 73,9 | 69,6 | 26,1 | 29,3 |
LAM | 16 | 1 | 5 (3) | 22 | 71,4 | 32,6 | 28,6 | 12,2 |
Ural | 7 | 1 | 3 | 11 | 63,6 | 15,2 | 36,4 | 7,3 |
T | 7 | – | – | 7 | 100,0 | 17,4 | – | – |
Haarlem | 1 | – | 4 | 5 | 20,0 | 2,2 | 80,0 | 9,8 |
Unknown | 1 | – | – | 1 | 100,0 | 2,2 | – | – |
Примечание. МЛУ* — включает пре-ШЛУ штаммы, число которых указано в скобках.
Note. MDR* — includes pre-XDR strains, the number of which is indicated in parentheses.
Сопоставление лекарственной чувствительности с генотипом M. tuberculosis показало, что все штаммы субтипов B0/W148 и CAO обладали МЛУ, причем доли пре-ШЛУ среди них составляли 11,1 и 66,7% соответственно. И лишь около половины штаммов Central Asian/Russian (47,1%) проявляли МЛУ (табл. 2). В целом доля МЛУ-штаммов генотипа Beijing составила 67,4%, что существенно превышало таковую для non-Beijing — 26,1% (р < 0,001; OR 5,87 [1, 14–31, 71]). Важно отметить, что среди всех МЛУ-штаммов наибольшая доля принадлежала эпидемически успешному субтипу B0/W148 Beijing (43,9%) (табл. 2).
Субтип B0/W148 Beijing выявлен у 38,1% (8/21) ВИЧ-позитивных и 14,7% (10/68) ВИЧ-негативных больных туберкулезом (p = 0,029). Сила связи между позитивным ВИЧ-статусом и наличием генотипа B0/W148 возбудителя оценена как средняя (коэффициент φ = 0,247; коэффициент сопряженности Пирсона С = 0,240).
Мутации в генах rpoB, katG и inhA, ассоциированные с устойчивостью к рифампицину и изониазиду, изучены у всех МЛУ-штаммов с учетом генотипа и субтипа Beijing (табл. 3).
Таблица 3. Мутации устойчивости МЛУ-штаммов M. tuberculosis в Новгородской области
Table 3. Mutations of resistance of MDR strains of M. tuberculosis in Novgorod Region
Профиль мутаций Mutations profile | Число штаммов (%) | Number of strains (%) | |||
Beijing (n = 29) | Beijing B0/W148 (n = 18) | Beijing Central Asian/Russian (n = 11) | non-Beijing (n = 12) | |
Ser531Leu, Ser315Thr | 26 (89,7) | 17 (94,4) | 9 (81,8) | 7 (58,4) |
Ser531Leu, Ser315Thr, C (–15)T | – | – | – | 1 (8,3) |
Ser531Trp, Ser315Thr | 1 (3,4) | – | 1 (9,1) | – |
Ser531Leu, His526Tyr, Ser315Thr | 1 (3,4) | 1 (5,6) | – | – |
Asp516Tyr, Ser315Thr, C (–15)T | – | – | – | 1 (8,3) |
Asp516Val, Ser315Thr, C (–15)T | – | – | – | 3 (25,0) |
His526Leu, Ser315Thr | 1 (3,4) | – | 1 (9,1) | – |
У всех фенотипически МЛУ-штаммов M. tuberculosis были выявлены мутации устойчивости к рифампицину и изониазиду. Как видно из табл. 3, у большинства штаммов, как Beijing (89,7%) так и non-Beijing (58,4% — суммарно LAM, Haarlem и Ural), обнаружены классические замены в генах: rpoВ Ser531Leu и katG Ser315Thr. Cочетание мутаций rpoВ Asp516Val, katG Ser315Thr и inhA C(–15)T выявлено у трех штаммов генотипа LAM со сполиготипами SIT252 и SIT496.
Мутации в гене gyrA, ассоциированные с устойчивостью M. tuberculosis к фторхинолонам, обнаружены у 10 из 41 (24,4%) МЛУ-штаммов: Central Asian/Russian (5), B0/W148 (2), LAM (SIT42, SIT251, SIT252; 3). При этом у 8 штаммов в гене gyrA выявлена замена Asp94Gly и лишь у двух штаммов LAM — Ala90Val.
Далее с помощью MIRU-VNTR-типирования по 24 локусам определяли степень родства между 43 штаммами M. tuberculosis генотипа Beijing (рис.).
Рисунок. Дендрограмма UPGMA профилей 24 локусов MIRU-VNTR штаммов Beijing
Figure. UPGMA dendrogram of Beijing genotype isolates based on 24-locus MIRU-VNTR
Примечание. Коды Mlva15-9 и порядок локусов приведены в соответствии с базой данных MIRU-VNTRplus. Серым фоном выделены штаммы кластера 100-32 с идентичными профилями по трем гипервариабельным локусам (VNTR 3232, VNTR 3820, VNTR 4120: 14 14 10).
Note. The Mlva15-9 codes and the order of loci are given according to the MIRU-VNTRplus database. Cluster 100-32 strains with identical profiles at three hypervariable loci are highlighted in gray (VNTR 3232, VNTR 3820, VNTR 4120: 14 14 10).
На рисунке представлено 16 вариантов MIRU-VNTR профилей, из которых 7 были представлены кластерами. Крупные кластеры 100-32 (32,6%; 14/43) и 94-32 (16,3%; 7/43) включали штаммы В0/W148 (77,8%; 14/18) и Central Asian/Russian (35,0%; 7/20) соответственно. Три штамма с профилем 94-32 относились к субтипу САО. Все штаммы кластера 100-32 и 71,4% кластера 94-32 обладали МЛУ (включая пре-ШЛУ). Кластер 9391-32 (11,6%, 5/43) был представлен только лекарственно-чувствительными штаммами современной сублинии Beijing, не принадлежащих к субтипам В0/W148 и Central Asian/Russian.
Для углубленного анализа структуры наиболее крупного кластера 100-32 было проведено дополнительное типирование гипервариабельных локусов (VNTR 3232, VNTR 3820, VNTR 4120). Как показано на рисунке, 12 (85,7%) из 14 штаммов кластера 100-32 обладали идентичным числовым профилем, не только по основным 24, но и по трем гипервариабельным локусам, содержащим 14, 14 и 10 повторов соответственно. В то же время лишь 37,5% (3/8) штаммов B0/W148 кластера 100-32 ВИЧ-позитивных пациентов имели идентичные MIRU-VNTR-профили, в отличие от ВИЧ-негативных пациентов, чьи штаммы были практически однородны (90,0%; 9/10; p = 0,043, точный критерий Фишера).
Для количественной оценки полиморфизма 24 локусов MIRU-VNTR у 43 штаммов Beijing был рассчитан индекс разнообразия Хантера–Гастона (HGI) (табл. 4).
Таблица 4. Разнообразие аллелей 24 локусов MIRU-VNTR у штаммов M. tuberculosis генотипа Beijing и его субтипов в Новгородской области
Table 4. Diversity of alleles at 24 MIRU-VNTR loci in M. tuberculosis Beijing genotype strains and its subtypes in the Novgorod Region
Наименование локуса Locus name | Число аллелей Number of alleles | Число копий Number of repeats | HGI | Число аллелей Number of alleles | Число копий Number of repeats | HGI | HGI |
Central Asian/Russia | B0/W148 | Beijing | |||||
MIRU02 | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 |
Mtub04 | 1 | 4 | 0,07 | 2 | 4, 5 | 0,13 | 0,09 |
ETRC | 2 | 2, 4 | 0,07 | 1 | 2 | 0 | 0,05 |
MIRU04 | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 |
MIRU40 | 2 | 3, 4 | 0,14 | 1 | 3 | 0 | 0,09 |
MIRU10 | 2 | 3, 4 | 0,31 | 1 | 3 | 0 | 0,21 |
MIRU16 | 2 | 2, 3 | 0,07 | 1 | 3 | 0 | 0,05 |
Mtub21 | 3 | 4, 5, 6 | 0,33 | 2 | 4, 5 | 0,23 | 0,29 |
MIRU20 | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 |
ETRA | 2 | 3, 4 | 0,07 | 1 | 4 | 0 | 0,05 |
Mtub29 | 1 | 4 | 0 | 1 | 4 | 0 | 0 |
Mtub30 | 1 | 4 | 0 | 1 | 4 | 0 | 0 |
ETRB | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 |
MIRU23 | 1 | 5 | 0 | 1 | 5 | 0 | 0 |
MIRU24 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 |
MIRU26 | 2 | 5, 7 | 0,39 | 1 | 7 | 0 | 0,51 |
MIRU27 | 1 | 3 | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 |
Mtub34 | 1 | 3 | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 |
MIRU31 | 2 | 5, 6 | 0,14 | 1 | 5 | 0 | 0,13 |
Mtub39 | 1 | 3 | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 |
QUB26 | 3 | 6, 7, 8 | 0,38 | 1 | 7 | 0 | 0,56 |
QUB4156 | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 |
MIRU39 | 1 | 3 | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 |
QUB11b | 4 | 4, 5, 6, 7 | 0,21 | 1 | 6 | 0 | 0,14 |
Как видно из табл. 4, анализ разнообразия аллельных вариантов MIRU-VNTR выявил существенные различия в уровне полиморфизма локусов. Так, 13 из 24 исследованных локусов были однородны, то есть все штаммы Beijing (независимо от субтипа) имели один и тот же аллельный вариант. Наибольшей дискриминирующей способностью для всех штаммов Beijing обладали локусы QUB26 (HGI = 0,56) и MIRU26 (HGI = 0,51). Однако штаммы B0/W148 по сравнению с Central Asian/Russian представляли более гомогенную группу, поскольку различались лишь по двум (Mtub04 и Mtub21) из 24 локусов MIRU-VNTR. Общая дискриминирующая способность метода для штаммов Beijing составила HGI = 0,86; для Central Asian/Russian — 0,87, для B0/W148 — 0,40.
Обсуждение
Ретроспективное молекулярно-генетическое исследование выявило гетерогенность с преобладанием штаммов генотипа Beijing в популяции M. tuberculosis в Новгородской области. Доля штаммов Beijing составила 48,3%, что было несколько ниже, чем в соседней Вологодской области (62,2%; p = 0,069), но сопоставимо с показателем Псковской области (57,7%; p = 0,226). Вместе с тем в Новгородской области выявлена наибольшая распространенность субтипа B0/W148 Beijing (20,2%) по сравнению с Вологодской (7,3%; p = 0,016) и Псковской (10,3%; p = 0,089) областями [5, 24].
Доля МЛУ-штаммов генотипа Beijing в Новгородской области составила 67,4%, что в 2,6 раза превышало показатель для группы штаммов non-Beijing (26,1%; p < 0,001). При этом все штаммы Beijing субтипа B0/W148 обладали МЛУ, в то время как доля МЛУ-штаммов среди прочих вариантов генотипа Beijing составила 44,0% (p < 0,001). Подобная ассоциация субтипа B0/W148 с МЛУ-фенотипом была ранее выявлена и в других российских популяциях M. tuberculosis [5, 8, 10, 16, 21, 24].
Штаммы non-Beijing M. tuberculosis были представлены распространенными в России генотипами линии L4, с преобладанием семейства LAM (24,7%). Наибольшая доля МЛУ-штаммов среди non-Beijing принадлежала к генетическому семейству Haarlem (80%; p = 0,007), что отличало их от ранее изученных, преимущественно лекарственно-чувствительных штаммов данного генотипа [22].
Устойчивость к рифампицину и изониазиду у большинства МЛУ-штаммов Beijing (89,7%, включая 94,4% B0/W148) и non-Beijing (58,4%) была обусловлена наиболее распространенными в глобальной и российской популяции M. tuberculosis мутациями: rpoB Ser531Leu и katG Ser315Thr [24]. Эти мутации, не снижая жизнеспособности и вирулентности микобактерий, обеспечивают высокую адаптивность и широкое распространение штаммов субтипа B0/W148 в человеческих популяциях [21].
MIRU-VNTR-типирование штаммов Beijing выявило крупный кластер 100-32, включающий 77,8% штаммов B0/W148 с высокой степенью гомогенности (HGI = 0,40). Полученные данные согласуются с ранее опубликованными результатами по шести регионам в СЗФО, где кластер 100-32 суммарно включал 86,8% штаммов B0/W148 с практически идентичным показателем однородности (HGI = 0,41) [24]. В отличие от B0/W148, субтип Central Asian/Russian характеризовался различной лекарственной чувствительностью штаммов и был значительно более гетерогенным (HGI = 0,87), включая кластеры 94-32, 96-32, 99-32, 9408-32, из которых первые три ранее встречались в соседних регионах СЗФО [24].
Анализ кластера 100-32 по трем гипервариабельным локусам (VNTR 3232, 3820, 4120) выявил более выраженную вариабельность МЛУ-штаммов кластера B0/W148, выделенных от ВИЧ-позитивных пациентов, нежели от ВИЧ-негативных: 37,5% vs 90,0%; p = 0,043. Существенная генетическая неоднородность M. tuberculosis у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом отмечена также и в ряде африканских стран с высоким уровнем распространения ВИЧ. При этом авторы исследования показали, что коинфекция ВИЧ, являясь важнейшим фактором риска развития туберкулеза, ассоциирована со снижением дальнейшей передачи M. tuberculosis в популяции, поскольку при ТБ/ВИЧ наблюдали значительно меньшее число вторичных случаев заболевания туберкулезом, то есть ВИЧ-позитивные пациенты являются скорее «резервуарами», а не источниками распространения инфекции в сообществе [25].
Важно отметить, что у штаммов M. tuberculosis, выделенных от ВИЧ-позитивных пациентов, МЛУ выявлялась значительно чаще, чем у ВИЧ-негативных (76,2% vs 36,8%; p = 0,002), с преобладанием субтипа B0/W148 (38,1% vs 14,7%; p = 0,029).
Установленные различия между группами требуют углубленного клинико-эпидемиологического анализа, поскольку циркуляция таких МЛУ-штаммов в социально уязвимых популяциях с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции может оказывать неблагоприятное влияние на течение и исходы лечения МЛУ-ТБ на фоне ВИЧ-опосредованной иммуносупрессии. Ранее в Санкт-Петербурге и Новгородской области среди коинфицированных ТБ/ВИЧ пациентов отмечена значительная доля социально-дезадаптированных молодых лиц, вовлекаемых в эпидемический процесс через наркоманию, алкоголизм и пребывание в учреждениях пенитенциарной системы, что способствует длительному сохранению резервуара инфекции и передаче в общую популяцию [1].
Заключение
Молекулярно-генетическое исследование штаммов M. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных туберкулезом, в том числе коинфицированных ВИЧ, позволило изучить структуру популяции возбудителя туберкулеза в Новгородской области на рубеже пандемии COVID-19 в условиях, не осложненных социальной изоляцией и ограничениями в системе противотуберкулезной помощи. Показано, что на фоне позитивной динамики основных эпидемиологических показателей в структуре туберкулеза сохранялась значительная доля МЛУ-ТБ, превышающая средние значения по СЗФО и РФ.
В гетерогенной популяции возбудителя преобладал генотип Beijing (48,3%), причем его доминирующий субтип B0/W148 был представлен исключительно МЛУ-штаммами и ассоциирован с коинфекцией ВИЧ. Полученные данные свидетельствуют о значительной роли данного генотипа M. tuberculosis в формировании и поддержании резервуара МЛУ-ТБ и послужат основой для планируемого молекулярно-генетического мониторинга в целях прогнозирования распространения МЛУ-ТБ и контроля коинфекции ТБ/ВИЧ в Новгородской области.
About the authors
A. A. Vyazovaya
St. Petersburg Pasteur Institute
Author for correspondence.
Email: annavyazovaya@gmail.com
DSc (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics
Russian Federation, St. PetersburgA. Y. Chilikina
St. Petersburg Pasteur Institute; ITMO University
Email: plm00_00@mail.ru
Student, Faculty of Biotechnologies, Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics
Russian Federation, St. Petersburg; St. PetersburgA. G. Petrova
Novgorod Clinical Specialized Center of Phthisiopulmonology; Yaroslav-the-Wise Novgorod State University
Email: baclab_nkscfp@mail.ru
Head of the Bacteriology Laboratory, Assistant Professor, Department of Specialized Therapy
Russian Federation, Veliky Novgorod; Veliky NovgorodO. P. Fedotova
Novgorod Clinical Specialized Center of Phthisiopulmonology
Email: baclab_nkscfp@mail.ru
Doctor of Clinical Laboratory Diagnostic
Russian Federation, Veliky NovgorodE. A. Yukhnova
Novgorod Clinical Specialized Center of Phthisiopulmonology
Email: baclab_nkscfp@mail.ru
Medical Assistant, Organizational and Methodological Department
Russian Federation, Veliky NovgorodA. A. Gerasimova
St. Petersburg Pasteur Institute
Email: kantarelle@mail.ru
Junior Researcher, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics
Russian Federation, St. PetersburgN. S. Solovieva
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology
Email: baclab@spbniif.ru
PhD (Medicine), Head of the Bacteriology Laboratory
Russian Federation, St. PetersburgV. Y. Zhuravlev
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology
Email: jouravlev-slava@mail.ru
PhD (Medicine), Leading Researcher, Coordinator of Laboratory Diagnostics Department
Russian Federation, St. PetersburgI. V. Mokrousov
St. Petersburg Pasteur Institute
Email: imokrousov@mail.ru
DSc (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics
Russian Federation, St. PetersburgA. V. Karpov
Novgorod Clinical Specialized Center of Phthisiopulmonology; Yaroslav-the-Wise Novgorod State University
Email: nkscfp@mail.ru
DSc (Medicine), Professor, Head Physician, Head of Specialized Therapy Department
Russian Federation, Veliky Novgorod; Veliky NovgorodReferences
- Азовцева О.В., Пантелеев А.М., Карпов А.В., Архипов Г.С., Вебер В.Р., Беляков Н.А., Архипова Е.И. Анализ медико-социальных факторов, влияющих на формирование и течение коинфекции ВИЧ, туберкулеза и вирусного гепатита // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, № 5–6. С. 787–799. [Azovtseva O.V., Panteleev A.M., Кarpov А.V., Arkhipov G.S., Veber V.R., Belyakov N.A., Arkhipova E.I. Analysis of medical and social factors affecting the formation and course of co-infection HIV, tuberculosis and viral hepatitis. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2019, vol. 9, no. 5–6, pp. 787–799. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2019-5-6-787-799
- Андреевская С.Н., Ларионова Е.Е., Киселева Е.А., Черноусова Л.Н., Эргешов А.Э. Сравнительная молекулярно-генетическая характеристика культур Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Европейской части Российской Федерации в 1998–2003 гг. и 2016–2021 гг. // Туберкулез и болезни легких. 2023. T. 101, № 3. С. 27–36. [Andreevskaya S.N., Larionova E.E., Kiseleva E.A., Chernousova L.N., Ergeshov A.Е. Comparative molecular genetic characteristics of Mycobacterium tuberculosis cultures isolated in the European part of the Russian Federation in 1998–2003 and 2016–2021. Tuberkulez i bolezni legkih = Tuberculosis and Lung Diseases, 2023, vol. 101, no. 3, pp. 27–36. (In Russ.)] doi: 10.58838/2075-1230-2023-101-3-27-36
- Беспятых Ю.А., Виноградова Т.И., Маничева О.А., Заболотных Н.В., Догонадзе М.З., Витовская М.Л., Гуляев А.С., Журавлев В.Ю., Шитиков Е.А., Ильина Е.Н. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis генотипа Beijing в условиях in vivo // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, № 1. С. 173–182. [Bespyatykh J.A., Vinogradova Т.I., Manicheva O.A., Zabolotnykh N.V., Dogonadze M.Z., Vitovskaya M.L., Guliaev A.S., Zhuravlev V.Yu., Shitikov E.A., Ilina E.N. In vivo virulence of Beijing genotype Mycobacterium tuberculosis. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2019, vol. 9, no. 1, pp. 173–182. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2019-1-173-182
- Васильева И.А., Тестов В.В., Стерликов С.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 — 2020–2021 гг. // Туберкулез и болезни легких. 2022. T. 100, № 3. С. 6–12. [Vasilyeva I.A., Testov V.V., Sterlikov S.A. Tuberculosis situation in the years of the COVID-19 pandemic — 2020–2021. Tuberkulez i bolezni legkih = Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 3, pp. 6–12. (In Russ.)] doi: 10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12
- Вязовая А.А., Лебедева И.А., Ушакова Н.Б., Павлов В.В., Герасимова А.А., Соловьева Н.С., Журавлев В.Ю., Нарвская О.В. Молекулярно-генетический анализ популяции Mycobacterium tuberculosis в Вологодской области — регионе с низкой заболеваемостью туберкулезом // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 3. С. 497–505. [Vyazovaya А.А., Lebedeva I.A., Ushakova N.B., Pavlov V.V., Gerasimova A.А., Solovieva N.S., Zhuravlev V.Yu., Narvskaya O.V. Molecular and genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis population in the Vologda Region with low tuberculosis incidence. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no. 3, pp. 497–505. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MAG-1545
- Евдокимова Н.Е., Винокурова М.К., Жданова С.Н., Огарков О.Б., Кравченко А.Ф., Савилов Е.Д. Результаты лечения новых случаев туберкулеза легких в зависимости от основных генотипов Mycobacterium tuberculosi в Республике Саха (Якутия) // Туберкулез и болезни легких. 2021. Т. 99, № 1. С. 41–47. [Evdokimov N.E., Vinokurovа M.K., Zhdаnovа S.N., Ogаrkov O.B., Krаvchenko A.F., Sаvilov E.D. Treatment outcomes in new pulmonary tuberculosis cases depending on the main genotypes of Mycobacterium tuberculosis in the Republic of Sakha (Yakutia). Tuberkulez i bolezni legkih = Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 1, pp. 41–47. (In Russ.)] doi: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-41-47
- Жданова С.Н., Винокурова М.К., Кондратов И.Г., Евдокимова Н.Е., Синьков В.В., Алексеева Г.И., Кулинич С.В., Зорина С.П., Кондратьева О.Д., Прокопьев Е.С., Огарков О.Б., Рычкова Л.В., Колесникова Л.И. Изменения в молекулярно-генетической структуры Mycobacterium tuberculosis в Республике Саха (Якутии) за 2009–2024 годы: распространение субтипа Beijing B0/W148 // Acta Biomedica Scientifica. 2025. Т. 10, № 2. С. 239–248. [Zhdanova S.N., Vinokurova M.K., Kondratov I.G., Evdokimova N.E., Sinkov V.V., Alekseeva G.I., Kulinich S.V., Zorina S.P., Kondratieva O.D., Prokopyev E.S., Ogarkov O.B., Rychkova L.V., Kolesnikova L.I. Changes in the molecular genetic structure of Mycobacterium tuberculosis in Republic Sakha (Yakutia) in 2009–2024: spread of Beijing B0/W148 subtype. Acta Biomedica Scientifica. 2025, vol. 10, no. 2, pp. 239–248. (In Russ.)] doi: 10.29413/ABS.2025-10.2.24
- Жданова С.Н., Вязовая А.А., Лебедева И.Б., Синьков В.В., Кондратов И.Г., Шварц Я.Ш., Рычкова Л.В., Брусина Е.Б., Мокроусов И.В., Огарков О.Б. Циркуляция штаммов Mycobacterium tuberculosis Beijing Central Asian Outbreak в Кемеровской области — Кузбассе в 2018–2022 годах // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2024. Т. 101, № 5. С. 628–640. [Zhdanova S.N., Vyazovaya A.A., Lebedeva I.B., Sinkov V.V., Kondratov I.G., Schwartz Y.S., Rychkova L.V., Brusina E.B., Mokrousov I.V., Ogarkov O.B. Circulation of Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing Central Asian Outbreak genotype in the Kemerovo region — Kuzbass in 2018–2022. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology Epidemiology and Immunobiology, 2024, vol. 101, no. 5, pp. 628–640. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-571
- Загдын З.М., Чжао И., Соколович Е.Г., Яблонский П.К. МЛУ-туберкулез и ВИЧ-инфекция в Северо-Западном федеральном округе // Туберкулез и болезни легких. 2021. T. 99, № 1. С. 27–32. [Zagdyn Z.M., Zhao Y., Sokolovich E.G., Yablonskiy P.K. MDR tuberculosis and HIV infection in the North-Western Federal District. Tuberkulez i bolezni legkih = Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 1, pp. 27–32. (In Russ.)] doi: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-27-32
- Костюкова И.В., Вязовая А.А., Пасечник О.А., Мокроусов И.В. Оценка эпидемиологических проявлений туберкулеза и генетического разнообразия штаммов Мycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью в Омской области // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2025. T. 24, № 2. С. 66–73. [Kostyukova I.V., Vyazovaya A.A., Pasechnik O.A., Mokrousov I.V. Evaluation of epidemiological manifestations of tuberculosis and genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis strains with multiple drug resistance in the Omsk region. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccine Prophylaxis, 2025, vol. 24, no. 2, pp. 66–73. (In Russ.)] doi: 10.31631/2073-3046-2025-24-2-66-73
- Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России // Туберкулез и болезни легких. 2018. T. 96, № 8. С. 15–24. [Nechaeva O.B. TB situation in Russia. Tuberkulez i bolezni legkih = Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 8, pp. 15–24. (In Russ.)] doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-8-15-24
- Ресурсы и деятельность противотуберкулезных организаций Российской Федерации в 2019–2020 гг. (статистические материалы). М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2021. 112 с. [Resources and activities of anti-tuberculosis organizations of the Russian Federation in 2019–2020 (statistical materials). Moscow: RIO TSNIIOIZ, 2021. 112 p. (In Russ.)]
- Ресурсы и деятельность противотуберкулезных организаций Российской Федерации в 2022–2023 гг. (статистические материалы). М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2024. 94 с. [Resources and activities of anti-tuberculosis organizations of the Russian Federation in 2022–2023 (statistical materials). Moscow: RIO TSNIIOIZ, 2024. 94 p. (In Russ.)]
- Синьков В.В., Огарков О.Б., Жданова С.Н., Савилов Е.Д. Интегральная оценка эпидемиологической опасности генетических линий Mycobacterium tuberculosis в системе геномного эпидемиологического надзора // Acta Biomedica Scientifica. 2025. T. 10, № 4. С. 244–254. [Sinkov V.V., Ogarkov O.B., Zhdanova S.N., Savilov E.D. Integral assessment of the epidemiological risk of genetic lineages of Mycobacterium tuberculosis within the genomic epidemiological surveillance system. Acta Biomedica Scientifica, 2025, vol. 10, no. 4, pp. 244–254. (In Russ.)] doi: 10.29413/ABS.2025-10.4.24
- Цыбикова Э.Б. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России в период до и во время пандемии COVID-19 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2022. T. 14, № 4. С. 29–35. [Tsybikova E.B. Tuberculosis combined with HIV infection in Russia in the period before and during the COVID-19 pandemic. VICh-infektsiya i immunosupressii = HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2022, vol. 14, no. 4, pp. 29–35. (In Russ.)] doi: 10.22328/2077-9828-2022-14-4-29-35
- Яковлев А.А., Корнилов М.Л., Жданова С.Н., Полякова Н.А., Яковлев М.А. Эпидемиологическая оценка влияния на эпидемический процесс туберкулеза в Приморском крае циркулирующих генотипов микобактерий туберкулеза и их устойчивости к лекарственным препаратам // Тихоокеанский медицинский журнал. 2025. № 2. С. 55–60. [Yakovlev A.A., Kornilov M.S., Zhdanova S.N., Polyakova N.A., Yakovlev M.A. Epidemiological assessment of the effect of circulating genotypes of Mycobacterium tuberculosis and their drug resistance on the epidemic process of tuberculosis in Primorsky Krai. Tihookeanskiy medicinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal, 2025, no. 2, pp. 55–60. (In Russ.)] doi: 10.34215/1609-1175-2025-2-55-60
- Gibson A.L., Huard R.C., Gey van Pittius N.C., Lazzarini L.C., Driscoll J., Kurepina N., Zozio T., Sola C., Spindola S.M., Kritski A.L, Fitzgerald D., Kremer K., Mardassi H., Chitale P., Brinkworth J., Garcia de Viedma D., Gicquel B., Pape J.W., van Soolingen D., Kreiswirth B.N., Warren R.M., van Helden P.D., Rastogi N., Suffys P.N., Lapa e Silva J., Ho J.L. Application of sensitive and specific molecular methods to uncover global dissemination of the major RDRio sublineage of the Latin American-Mediterranean Mycobacterium tuberculosis spoligotype family. J. Clin. Microbiol., 2008, no. 9, pp. 1259–1267. doi: 10.1128/JCM.02231-07
- Goig G.A., Windels E.M., Loiseau C., Stritt C., Biru L., Borrell S., Brites D., Gagneux S. Ecology, global diversity and evolutionary mechanisms in the Mycobacterium tuberculosis complex. Nat. Rev. Microbiol., 2025, vol. 23, no. 9, pp. 602–614. doi: 10.1038/s41579-025-01159-w
- Iwamoto T., Yoshida S., Suzuki K., Tomita M., Fujiyama R., Tanaka N., Kawakami Y., Ito M. Hypervariable loci that enhance the discriminatory ability of newly proposed 15-loci and 24-loci variable-number tandem repeat typing method on Mycobacterium tuberculosis strains predominated by the Beijing family. FEMS Microbiol. Lett., 2007, vol. 270, no. 1. pp. 67–74. doi: 10.1111/j.1574-6968.2007.00658.x
- Kamerbeek J., Schouls L., Kolk A., van Agterveld M., van Soolingen D., Kuijper S., Bunschoten A., Molhuizen H., Shaw R., Goyal M., van Embden J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. J. Clin. Microbiol., 1997, vol. 35, no. 4, pp. 907–914. doi: 10.1128/jcm.35.4.907-914.1997
- Mokrousov I. Insights into the origin, emergence, and current spread of a successful Russian clone of Mycobacterium tuberculosis. Clin. Microbiol. Rev., 2013, vol. 26, no. 2, pp. 342–360. doi: 10.1128/CMR.00087-12
- Mokrousov I. Origin and dispersal of the Mycobacterium tuberculosis Haarlem genotype: Clues from its phylogeographic landscape and human migration. Mol. Phylogenet. Evol., 2024, vol. 195: 108045. doi: 10.1016/j.ympev.2024.108045
- Supply P., Allix C., Lesjean S., Cardoso-Oelemann M., Rüsch-Gerdes S., Willery E., Savine E., de Haas P., van Deutekom H., Roring S., Bifani P., Kurepina N., Kreiswirth B., Sola C., Rastogi N., Vatin V., Gutierrez M.C., Fauville M., Niemann S., Skuce R., Kremer K., Locht C., van Soolingen D. Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repeti-tive unit-variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Microbiol., 2006, vol. 44, pp. 4498–4510. doi: 10.1128/JCM.01392-06
- Vyazovaya A., Gerasimova A., Mudarisova R., Terentieva D., Solovieva N., Zhuravlev V., Mokrousov I. Genetic diversity and primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains in Northwestern Russia. Microorganisms, 2023, vol. 11, no. 2: 255. doi: 10.3390/microorganisms11020255
- Windels E.M., Wampande E.M., Joloba M.L., Boom W.H., Goig G.A., Cox H., Hella J., Borrell S., Gagneux S., Brites D., Stadler T. HIV co-infection is associated with reduced Mycobacterium tuberculosis transmissibility in sub-Saharan Africa. PLoS Pathog., 2024, vol. 20, no. 5: e1011675. doi: 10.1371/journal.ppat.1011675
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).