Assessment of post-vaccination immunity to airborne infections in children and adolescents from the Republic of Karelia

Full Text

Введение

Многолетний опыт массовой иммунизации против инфекций с воздушно-капельным механизмом передачи доказал ее безусловную эпидемиологическую эффективность. Вместе с тем ухудшившаяся в разных странах, в том числе и в России, эпидемическая ситуация по кори, эпидемическому паротиту, коклюшу и краснухе, риск завоза дифтерии из стран Африки и Юго-Восточной Азии, где она продолжает регистрироваться на высоком уровне [14, 29], свидетельствует о необходимости совершенствования эпидемиологического надзора за этими инфекциями. Сероэпидемиологические исследования, являющиеся важным элементом эпидемиологического надзора за вакциноуправляемыми инфекциями, позволяют объективно оценить не только состояние иммунологической защищенности населения и скрытую циркуляцию возбудителя, но и эффективность применяемых вакцин и схем иммунизации.

Организация сероэпидемиологических исследований состояния специфического иммунитета населения к отдельным возбудителям заболеваний существенно различается в разных странах. Наиболее полное и объективное представление о состоянии популяционного иммунитета позволяют получить централизованные масштабные скрининговые исследования [6, 18, 26]. Методология таких исследований в нашей стране впервые была разработана Санкт-Петербургским ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, апробирована в отношении вируса SARS-CoV-2, а в 2023 г. расширена в отношении вакциноуправляемых инфекций [14]. В 2025 г. были изданы МР 3.1.0377-25 «Организация и проведение сероэпидемиологических популяционных исследований в Российской Федерации» [11], в которых целями популяционных исследований были названы, в том числе, оценка эффективности вакцин и коррекция национальных программ вакцинации. До организации популяционных исследований и в настоящее время в разных регионах страны проводятся локальные скрининговые исследования с различным дизайном в разных группах населения [3, 4, 5, 7, 22, 24] и серомониторинг — ежегодные, выборочные исследования иммунитета к вакциноуправляемым инфекциям в «индикаторных» группах детей и взрослых. Серомониторинг, согласно МУ 3.1.2943-11 «Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В)» [12], нацелен на оценку уровня фактической защищенности населения и качества прививочной работы на конкретных территориях, но обобщение полученных данных позволяет охарактеризовать ситуацию в субъекте и стране в целом [2, 8, 26]. Методология серомониторинга имеет ряд серьезных недостатков, связанных с децентрализацией и ограниченным объемом исследований, а также с использованием разных тест-систем [6, 18, 26]. Тем не менее анализ накопленных в течение продолжительного периода времени данных о результатах серомониторинга может дать полезную и крайне важную в современный период информацию как о состоянии поствакцинального иммунитета, так и об адекватности критериев его оценки. Сопоставление результатов исследований гуморального иммунитета у детей и подростков к возбудителям инфекций и их токсинам, формируемого в результате введения комбинированных вакцин или одновременного введения моновакцин, может быть полезно для определения причин их несоответствия ожидаемых показателям. Несмотря на широкое проведение серомониторинга, число публикаций, содержащих результаты современных исследований поствакцинального иммунитета к воздушно-капельным инфекциям в «индикаторных» группах детей и подростков в отечественной научной литературе оказалось ограниченным, при этом объемы выборок, как правило, были невелики [9, 11, 15, 23]. Целью настоящего исследования была оценка обобщенных за 6 лет результатов серомониторинга поствакцинального иммунитета к дифтерии, коклюшу, кори, краснухе и эпидемическому паротиту у детей и подростков, проживающих в Республике Карелия (РК).

Материалы и методы

Ретроспективно проанализированы результаты серомониторинга иммунитета в индикаторных группах детей 3–4 лет (к кори, краснухе, эпидемическому паротиту, дифтерии и коклюшу), 9–10 лет (к кори, краснухе, эпидемическому паротиту) и 16–17 лет (к кори, краснухе, эпидемическому паротиту и дифтерии) в РК за период 2019–2024 гг.

Отбор проб медицинскими организациями осуществлялся в соответствии с ежегодными приказами Министерства здравоохранения РК, издаваемыми на основании предложений руководителя Управления Роспотребнадзора по РК, определявшими индикаторные группы, объем выборки и административные территории или медицинские организации, участвующие в работе. Всего за анализируемый 6-летний период были доставлены пробы крови или сывороток от детей и подростков, проживающих в 11 из 18 административных территорий республики, в том числе в г. Петрозаводске. От обследуемых лиц брали 1 пробу крови для определения антител к вирусам и 1 пробу — для определения антител к бактериальным возбудителям. Таким образом, на наличие антител к кори, краснухе и эпидемическому паротиту обследованы одни и те же лица. То же касается и дифтерии с коклюшем. В исследование включали только детей и подростков, имеющих необходимое число прививок в соответствии с национальным календарем. Предварительно у родителей детей и у самих подростков получали информированное согласие на участие в исследовании.

Лабораторные исследования выполнены на базе ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в РК». Исследования наличия IgG к вирусам кори, краснухи и эпидемического паротита проводились методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реагентов производства АО «Вектор-Бест» (Россия), к дифтерийному анатоксину — реакцией непрямой гемагглютинации (РНГА) с использованием эритроцитарных диагностикумов производства АО «Биомед», к антигенам возбудителя коклюша — реакцией агглютинации (РА) с использованием наборов производства ЗАО «Эколаб» (2019–2022 гг.) и ООО «Русбиофарм» (2023–2024 гг.). Оценка защитного уровня антител проводилась в соответствии с МУ 3.1.2943-11: для дифтерии — антитоксические антитела в титре 1:20 и выше, для коклюша — агглютинины в титре 1:160 и выше, к вирусам кори, краснухи и эпидемического паротита — специфические антитела на уровне, указанном в соответствующих инструкциях к тест-системам. Для кори серопозитивными считались лица с концентрацией антител 0,18 МЕ/мл и выше. Результаты исследований, поступавшие в медицинские организации, содержали количественные данные об обнаружении антитоксических антител к дифтерии и качественные данные (положительный или отрицательный ответ) к кори, краснухе, паротиту и коклюшу.

Анализ результатов серомониторинга проведен на основании официально представляемой информации Управления Роспотребнадзора по РК за каждый год о числе обследованных и доле серонегативных лиц. В каждой группе на наличие IgG к вирусу эпидемического паротита обследовалось от 4 до 104 человек в год, к другим возбудителям заболеваний — от 52 до 109 человек. Так как число лиц, обследованных в течение года, было недостаточным для получения репрезентативных результатов, проведен расчет средних показателей доли серонегативных за 6 лет, для чего экстенсивные показатели за каждый год переведены в абсолютные числа. Общее число обследованных за 6 лет по каждой позиции варьировало от 404 до 528, что соответствовало минимальному объему выборки, необходимому для исследований повышенной точности с уровнем значимости (р) 0,05, в том числе для выборки с неизвестным ожидаемым уровнем серопревалентности (за исключением числа подростков, обследованных на антитела к эпидемическому паротиту — 304) [3, 13, 15]. По данным медицинских организаций трех административных территорий, сопоставлены результаты исследования иммунитета к коклюшу и прививочный анамнез у 119 из 181 ребенка 3–4 лет, обследованного в 2023–2024 гг.

Включенные в исследование дети 3–4 лет родились в период с 2015 по 2021 г., 9–10 лет — с 2009 по 2015 г., подростки 16–17 лет — с 2002 по 2008 г. На основании данных государственной статистики (форма 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях») и государственных докладов о санитарно-эпидемиологическом благополучии в РК, проанализирована эпидемическая ситуация по кори, краснухе, эпидемическому паротиту, дифтерии и коклюшу в РК в 2000–2024 гг. Также проанализирована номенклатура иммунобиологических лекарственных препаратов, использовавшихся для вакцинации детей в эти годы. Охват прививками оценен по данным формы 6 «Сведения о контингентах детей и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» по РК за 2019–2024 гг.

Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах и экстенсивных показателях (%). Для оценки результатов использованы методы описательной статистики: расчет 95% доверительного интервала (ДИ) (по методу Клоппера–Пирсона) с применением онлайн-калькулятора https://pr-cy.ru/tools/confidence-interval. Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ Exсel 2013.

Результаты

Характеристика эпидемической ситуации в РК в 2000–2024 гг.

Последние случаи дифтерии регистрировались в РК в 2000 г. (5 случаев) и 2001 г. (7 случаев). Заболеваемость коклюшем с 2005 по 2022 гг. варьировала от 11,2 до 0,8 на 100 тыс. населения. С осени 2023 г. начался интенсивный рост заболеваемости, по итогам года ее показатель достиг уровня 38,1 на 100 тыс. населения. Подъем продолжался практически в течение года, и в целом в 2024 г. заболеваемость составила 51,7 на 100 тыс. населения. При этом наиболее высокие показатели в 2023–2024 гг. регистрировались среди детей 7–14 лет, превышая заболеваемость детей 1–2 лет в 7,0–15,6 раз, а детей первого года жизни — в 5,4–38,5 раз.

Эпидемическую ситуацию по эпидемическому паротиту, кори и краснухе в республике в течение анализируемого периода можно охарактеризовать как благополучную. После подъема заболеваемости эпидемическим паротитом во второй половине 90-х гг. прошлого века, в который были вовлечены непривитые и однократно привитые подростки и молодые люди, была введена ревакцинации и ситуация стала быстро улучшаться (рис. 1). В 2000 г. заболеваемость составляла 195,0 на 100 тыс. населения, в 2002–2004 гг. она снизилась до 9,5–5,2 на 100 тыс. населения, в 2005–2010 гг. — до 1,8–0,2 на 100 тыс. населения. С 2011 г. больные не регистрировались.

Рисунок 1. Динамика заболеваемости корью, эпидемическим паротитом и краснухой в 2000–2024 гг. в Республике Карелия (на 100 тыс. населения)

Figure 1. Dynamics of measles, mumps, and rubella incidence in the Republic of Karelia in 2000–2024 (per 100 000 population)

В 2006 и 2007 гг. в РК зарегистрировано по 1 завозному случаю кори без распространения. В 2018 г. в результате завоза инфекции и позднего выявления больных в одном из районов, не включенных в исследование, возникла вспышка (27 случаев) с выносом по 1 случаю в две административные территории, включенные в исследование. В 2023 г. в 4 административных территориях выявлено 6 случаев (4 завозных случая), в 2024 г. в Петрозаводске 8 случаев в 3 очагах, из них 1 завозной, в одном — с неустановленным источником для первого случая. Показатели заболеваемости корью по РК составили в 2018 г. 4,7 на 100 тыс. населения, в 2023 и 2024 гг. — 1,1 и 1,5 на 100 тыс. населения соответственно.

Введение в 2001 г. вакцинации детей против краснухи (в РК первоначально прививали детей обоего пола 1–5 лет и девочек 13–15 лет) привело к 9-кратному снижению ее заболеваемости до уровня 61,4 на 100 тыс. населения в 2003 г. и 1,1 на 100 тыс. населения в 2009 г. В последующие годы краснуха в республике не регистрировалась. В 2019, 2022–2024 гг. в региональный референс-центр по эпиднадзору за корью и краснухой ежегодно направлялось от 14 до 28 проб крови от больных с клиникой экзантемы и лихорадки или подозрением на корь и краснуху (в 2020–2021 гг. — 4 и 3 пробы), что соответствовало или превышало нормативный показатель активного надзора за корью и краснухой.

Состояние иммунизации детей и подростков

В 2019–2024 гг. против дифтерии и коклюша было вакцинировано 96,9–97,0% детей в возрасте 3 лет, но охват первой ревакцинацией составлял лишь 92,4–93,8%. Запаздывание получения детьми четвертой дозы вакцины в основном связано с частыми временными медицинскими отводам от прививок. РК относится к субъектам РФ с наиболее высоким уровнем заболеваемости ОРВИ негриппозной этиологии [1], что обусловлено неблагоприятными климатическими условиями, так как вся ее территория относится к районам Крайнего Севера или к местностям, приравненным к районам Крайнего Севера [18]. К возрасту 4 лет охват первой ревакцинацией против дифтерии детей, также как и третьей — подростков 16–17 лет, превышал нормативный 95% уровень.

Сопоставление числа детей 3 лет, привитых против дифтерии и коклюша, показало, что в подавляющем большинстве случаев использовались вакцины, содержащие коклюшный компонент. Для иммунизации детей применялись вакцины АКДС (содержит 15 флокулирующих единиц дифтерийного анатоксина и 10 млрд убитых коклюшных микробных клеток) и «Пентаксим» (содержит > 30 флокулирующих единиц дифтерийного анатоксина, 25 мкг коклюшного анатоксина и 25 мкг филаментозного гемагглютинина). Последняя начала централизованно поступать в Республику с 2020 г. До этого «Пентаксимом» прививалась незначительная часть детей на платной основе. Но и после 2020 г. часть детей прививалась вакциной АКДС из-за недостаточного объем поставок пентавакцины. На основании данных об охвате детей прививками против гемофильной инфекции (прививки против которой до середины 2024 г. проводились только компонентом, входящим в состав «Пентаксима») ориентировочно определена доля привитых пентавакциной от числа детей 3–4 лет, ревакцинированных против коклюша в 2022–2024 гг. В 2022 г. она составила 63,0–54,0%, в 2023 г. показатель вырос до 84,3–64,1%, в 2024 г. — до 89,8–87,8%.

Охват соответствующими возрасту прививками против кори, эпидемического паротита и краснухи в группах детей 3–4 лет, 9–10 лет и подростков 16–17 лет варьировал от 96 до 99%. Различие между показателями охвата прививками против этих инфекций во всех возрастных группах отсутствовало или не превышало 0,1–0,2%, за исключением охвата ревакцинацией против паротита детей 9–10 лет в 2021 г., которая была ниже на 0,5–1,2% по сравнению с другими двумя инфекциями. Анализ прививочной документации показал, что подростки были вакцинированы частично моновакцинами, частично — дивакциной против кори и эпидемического паротита и краснушной моновакциной, для ревакцинации использовалась дивакцина и краснушная вакцина. Дети 9–10 лет вакцинировались и ревакцинировались дивакциной (дополнительно 0,5–1,2% были привиты коревой вакциной в период проведения «подчищающей» иммунизации) и краснушной вакциной. Дети 3–4 лет до 2022 г. вакцинировались дивакциной и краснушной вакциной, затем преимущественно трехвалентной вакциной «Вактривир». Коревая, паротитная и краснушная моно-, двух- и трехвалентная вакцины производства АО «НПО «Микроген» содержат не менее 1000 (3,0 lg) ТЦД₅₀ аттенуированного вируса кори штамма Ленинград-16, не менее 20 000 (4,3 lg) ТЦД₅₀ аттенуированного вируса эпидемического паротита штамма Ленинград-3, не менее 1000 (3,0 lg) ТЦД₅₀ аттенуированного вируса краснухи штамма RA27/3. Этот же штамм в таком же количестве содержит краснушная вакцина производства Serum Institute of India Ltd, применявшаяся до 2012 г.

Результаты серологических исследований

На наличие IgG к дифтерийному анатоксину в 2019, 2022–2024 гг. ежегодно обследовалось от 81 до 123 детей 3–4 лет, всего 404 ребенка. Из них серонегативными оказались лишь трое, что составило 0,7% (95%ДИ: –0,1 — 1,5). При этом у подавляющего числа детей (по данным за 2022–2023 гг. — 85,6%) антитела определяли в высоких титрах: 1:320 и выше. Среди подростков доля серонегативных составила всего 1,0% (4 из 410) (95%ДИ: 0,03–1,97), высокие титры антител выявлены у 86,7% (данные за 2022 г.).

Существенно отличались от этого результаты обследования гуморального иммунитета к коклюшу у детей 3–4 лет. Всего за 6 лет обследовано 516 детей 3–4-летнего возраста: в 2019 г. — 100 детей, в 2020–2021 гг. — 52 и 59 детей соответственно, в 2022–2024 гг. — от 81 до 124 детей. У 41,1% из них (95%ДИ: 36,9–45,4) титр антител оказался менее 1:160, что оценивалось как серонегативный результат. При этом в 2019–2021 гг. неудовлетворительные результаты в среднем составили лишь 2,4% из 211 исследованных проб, а в 2022–2024 гг. — 67,9% из 305 проб (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика заболеваемости коклюшем в 2000–2024 гг. на 100 тыс. населения и доля серонегативных к коклюшу детей 3–4 лет в Республике Карелия по результатам серомониторинга в 2019–2024 гг.

Figure 2. Dynamics of pertussis incidence in 2000–2024 per 100 000 population and the proportion of seronegative children aged 3–4 years for pertussis in the Republic of Karelia based on seromonitoring results in 2019–2024

Из 119 детей, обследованных в 2023–2024 гг., у которых удалось сопоставить результаты исследования с прививочным анамнезом (табл. 3), 4 прививки с использованием только вакцины АКДС получили 36 детей, из них серонегативными оказались 52,8% (95%ДИ: 36,5–69,1), только вакцины «Пентаксим» — 58 детей, из них 46,6% (95%ДИ: 33,8–59,4) — серонегативные. Еще 16 детей получили 3 дозы пентавакцины и 1 дозу АКДС (третья вакцинация или ревакцинация), 9 детей получили 2 дозы пентавакцины и 2 дозы АКДС, из них серонегативными оказались 12 и 6 детей соответственно: 72,0% от 25 детей (95%ДИ: 54,4–89,6).

Таблица 3. Результаты серомониторинга иммунитета к вирусу кори и краснухи в индикаторных группах в Республике Карелия в 2019–2024 гг.

Table 3. The results of seromonitoring of immunity to measles and rubella in indicator groups in the Republic of Karelia in 2019–2024

В сроки, соответствующие национальному календарю, из 119 детей было привито 18 (15,1%), 65 детей (54,6%) получили первую ревакцинацию в возрасте 19–24 мес., 36 детей (30,3%) — позднее 24 мес. Доля детей, получивших 4 прививки в сроки, соответствующие национальному календарю, среди серонегативных составила 14,1% (95%ДИ: 5,6–22,6), среди серопозитивных — 16,4% (95%ДИ: 6,6–26,2). У всех 119 детей титр антител к дифтерийному анатоксину был выше 1:320.

Таблица 1. Результаты обследования детей 3–4 лет на антитела к коклюшу в сопоставлении с данными об иммунизации

Table 1. Results of the examination of 3–4-year-old children for antibodies to pertussis in comparison with the data on immunization

На наличие IgG к вирусу эпидемического паротита было обследовано 456 детей 3–4 лет, 512 детей 9–10 лет и 304 подростка (табл. 2). Среди детей 3–4 лет серонегативными были в 2019 г. — 32,2%, в 2020 г. — 58,3% (из 12 обследованных), в 2021–2024 гг. — 12,5–18,0%, что в среднем за 6 лет составило 19,4% (95%ДИ: 15,8–23,0). Среди двукратно привитых детей 9–10 лет доля серонегативных составляла в 2019–2020 гг. — 17,5–13,5%, в 2021–2024 — 4,0–8,5%, в целом за 6 лет — 8,8% (95%ДИ: 6,4–11,3). Среди подростков серонегативными в 2022–2024 гг. были 13,0–24,0% (в 2019 и 2021 гг. исследования не проводились, в 2020 г. исследовано 4 пробы), в целом — 17,4% (95%ДИ: 13,1–21,7).

Таблица 2. Результаты серомониторинга иммунитета к вирусу эпидемического паротита в индикаторных группах в Республике Карелия в 2019–2024 гг.

Table 2. The results of seromonitoring of immunity to mumps in indicator groups in the Republic of Karelia in 2019–2024

На наличие IgG к вирусам кори и краснухи обследовано 510 детей 3–4 лет, 528 детей 9–10 лет и 581 подросток (табл. 3). Доля серонегативных к кори среди детей 3–4 лет варьировала от 7,0 до 12,5%, в среднем за 6 лет — 9,1% (95%ДИ: 6,6–11,6); среди детей 9–10 лет: в 2019–2022 гг. — 17,5–33,8%, в 2023–2024 гг. — 11,0–7,0%, в среднем — 17,6 [14, 4–20, 9]; среди подростков в 2019, 2023, 2024 гг. — 22,0–26,3%, в 2020–2022 гг. — 42,0–63,6%, в среднем — 36,5% (95%ДИ: 32,59–40,41).

Среднемноголетние показатели серонегативности к краснухе составили 1,8 [0, 7–3, 0] у детей 3–4 лет (от 0 до 6,1% в разные годы); 0,9% (95%ДИ: 0,1–1,7) у детей 9–10 лет (от 0 до 2,0%); 2,2% (95%ДИ: 1,0–3,4) у подростков (от 0 до 5%).

В среднем за весь период наблюдения среди детей 3–4-летнего возраста наиболее высокая доля серонегативных была выявлена к вирусу эпидемического паротита — 19,5% (95%ДИ: 15,8–23,0), несколько ниже — к вирусу кори — 9,1% (95%ДИ: 6,6–11,6) и значительно более низкая — к вирусу краснухи — 1,8% (95%ДИ: 0,7–3,0).

У детей 9–10 лет и подростков, напротив, доля серонегативных к кори в целом за 6 лет была в 2 раза выше, чем к эпидемическому паротиту. Среднемноголетние показатели для кори составили у детей 17,6% (95%ДИ: 14,4–20,9), у подростков — 36,5% (95%ДИ: 32,6–40,4), для эпидемического паротита — 8,8% (95%ДИ: 6,4–11,3) и 17,4% (95%ДИ: 13,1–21,7) соответственно. При этом к краснухе доля серонегативных в обеих возрастных группах была низкой: 0,9% (95%ДИ: 0,1–1,7) и 2,2% (95%ДИ: 1,0–3,4).

Обсуждение

Анализ динамики заболеваемости дифтерией, корью, краснухой и эпидемическим паротитом в РК в 2000–2024 гг. дает основание с уверенностью полагать, что IgG к возбудителям этих инфекций, выявленные при проведении серомониторинговых исследований у детей, отражают исключительно состояние поствакцинального иммунитета. Возможно, среди подростков, чье детство приходилось на период окончания циркуляции «диких» вирусов эпидемического паротита и краснухи, могло быть незначительное число лиц, перенесших инфекции в бессимптомной форме, что привело к формированию постинфекционного иммунитета. К остальным инфекциям иммунитет у подростков сформирован в результате вакцинации.

Результаты исследования антитоксического иммунитета к дифтерии у детей 3–4 лет и подростков 16–17 лет (высокий уровень серопревалентности с преобладанием лиц с высокой концентрацией антител) согласуются с данными других авторов. Так, при исследовании в 2015–2021 гг. в лаборатории Федерального референс-центра по эпиднадзору за дифтерией и коклюшем 1834 проб сывороток детей 3–4 лет и 1366 проб от подростков 15–17 лет, доставленных из 20 субъектов РФ, защитный уровень антител установлен у 91,8–99,3% детей и у 92,2–100% подростков, при напряженном иммунитете — у 82,9–99,0 и 84,4–99,5% соответственно [42]. В Приморском крае в 2015 г. в этих группах детей и подростков (обследовано 78 и 101 человек) не выявлено лиц, не имеющих антитоксического иммунитета, из них более половины имели титр антител выше 1:320 [9]. В другом исследовании в 2016–2017 гг. 830 проб сывороток крови подростков 15–17 лет, проживающих в 7 регионах РФ, серонегативными оказались лишь 1,4% [10]. В Екатеринбурге в 2021 г. из 103 полноценно привитых детей 1–6 лет серонегативных не выявлено, среди 109 подростков 15–17 лет их доля составила 0,7% [15]. В Республике Беларусь в 2019 г. среди 34 детей 1–5 лет и 53 лиц 15–19 лет не выявлено не имеющих защитного уровня антител, при этом у 85,3–88,7% их концентрация была выше 0,1 МЕ/мл, что соответствует титру выше 1:320 [8]. В другом исследовании у 79 детей с различными заболеваниями соединительной ткани более чем через 5 лет после прививки среднегеометрический титр антител составил 1:581 [4]. Полученные результаты подтвердили, что напряженный иммунитет к дифтерийному токсину формируется уже после 4 введений вакцины и сохраняется у подростков после второй бустерной дозы анатоксина со сниженным содержанием действующего вещества. Несмотря на то что антитоксический иммунитет не препятствует циркуляции среди населения токсигенных штаммов коринебактерий дифтерии [27], это позволяет делать благоприятный прогноз в отношении заболеваемости клинически выраженными формами инфекции.

Низкий уровень серонегативности к коклюшному микробу детей 3–4 лет в 2019–2020 гг. (2,0–5,8%) и отсутствие серонегативных детей в 2021 г. (рис. 3) на фоне ограничительных мероприятий в 2000–2021 гг., обусловивших резкое сокращение активности циркуляции возбудителя в детской популяции, можно расценивать как свидетельство высокой иммунологической эффективности вакцины АКДС, так как обследованные дети, в основном, были привиты этой вакциной. Вместе с тем данные серомониторинга по РК существенно отличаются от опубликованных другими авторами результатов исследований, проведенных в допандемийные годы. Так, в Московской области в 2010–2012 гг. серонегативными были 28,1% из 346 привитых АКДС детей 3–5 лет [3], в Липецкой области в 2017 — 35% из 100 привитых детей 3–4 лет [23], в Ставропольском крае — 55% из 100 детей, обследованных через 1–3 года после ревакцинации [7]. В г. Краснодаре в 2018–2019 гг. 93% полностью привитых детей 3–7 лет не имели антител в титрах 1:160 и выше, причем в возрасте 3–4 лет большинство детей уже не были защищены [22]. Несмотря на то что большинство опубликованных данных не были достаточно достоверны в силу малого числа наблюдений, значительно более высокая частота выявления серонегативных детей по сравнению с результатами, полученными в лаборатории ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в РК» вызывает вопросы. Можно предположить, что более низкая доля серонегативных детей 3 лет в РК связана с запаздыванием получения ими четвертой дозы вакцины. Но при анализе прививочного анамнеза 36 детей, привитых АКДС, различий в частоте выявления IgG к коклюшному микробу в титре > 1:160 у привитых своевременно и с опозданием выявить не удалось (табл. 3).

Рисунок 3. Доля серонегативных к кори, эпидемическому паротиту и краснухе среди детей 3–4, 9–10 лет и подростков 16–17 лет в Республике Карелия по результатам серомониторинга в 2019–2024 гг.

Figure 3. Share of seronegative cases of measles, mumps, and rubella among children aged 3–4, 9–10 years, and adolescents aged 16–17 years in the Republic of Karelia, according to seromonitoring results in 2019–2024

Доля серонегативных к коклюшу детей в 2022–2024 г. варьировала от 61,0 до 77,8%. Все обследованные в эти годы дети, проживавшие в разных административных территориях республики, были адекватно привиты, о чем свидетельствуют высокие показатели антитоксического иммунитета к дифтерии. Увеличение частоты серонегативности детей совпало по времени с интенсивным ростом заболеваемости коклюшем в 2023 г. и со сменой вакцины, используемой для массовых прививок. Оценка иммунитета к коклюшу проводилась в РА, основанной на связывании антител корпускулярными антигенами. Согласно инструкциям производителей, использованные диагностические наборы содержат взвесь инактивированных коклюшных микробов. РА выявляет антитела к микроорганизму, что позволяет оценить постинфекционный и поствакцинальный иммунитет, формируемый при применении цельноклеточной вакцины, но не выявляет антитоксические антитела, поэтому не информативна для оценки иммунитета у детей, привитых бесклеточными вакцинами, не содержащими агглютиногены [21]. Для выявления антител IgG к коклюшному токсину и филаментозному гемагглютинину, содержащимся в вакцине «Пентаксим», за рубежом применяют ИФА [5, 28], но в России только изучается возможность его применения для целей серомониторинга [5, 20, 21, 25], в том числе с применением первой отечественной тест-системы производства АО «НПО «Микроген» [21]. Преобладание среди обследованных в республике в 2022–2024 гг. детей, серонегативных в РА, в целом согласуется с данными об использованных в эти годы в РК вакцинах. Однако при оценке прививочного анамнеза у 119 детей, обследованных в 2023–2024 гг., установлено, что из 58 детей, привитых только вакциной «Пентаксим», 31 (53,4%) был серопозитивным, в то время как среди 36 детей, привитых вакциной АКДС, их доля составляла 47,2%. Данное противоречие может объясняться тем, что вырабатываемые после иммунизации ацеллюлярной вакциной антитоксические антитела, связывая экзотоксин, снижают частоту клинически выраженных форм инфекции, но не препятствуют колонизации тканей микроорганизмом. Обнаружение IgG у детей, привитых вакциной, содержащей анатоксин, могло свидетельствовать о естественно приобретенном антимикробном иммунитете после встречи с возбудителем. Таким образом, результаты серомониторинга на пике подъема заболеваемости отражали состояние поствакцинального (в отношении АКДС) и постинфекционного иммунитета, в том числе у детей, привитых ацеллюлярной вакциной, но не были информативны в отношении поствакцинального иммунитета у них.

Сопоставление результатов серомониторинга (рис. 3), показателей охвата прививками и заболеваемости корью, краснухой и эпидемическим паротитом свидетельствует о более напряженном и более продолжительном гуморальном поствакцинальном иммунитете к краснухе по сравнению с корью и эпидемическим паротитом. Аналогичные данные получены и другими авторами при сопоставлении иммунитета к этим инфекциям [9, 14, 15, 17, 19, 24, 26]. В целом за 6 лет у подростков, ревакцинированных практически за 10 лет до обследования, отсутствие или низкая концентрация антител к эпидемическому паротиту встречались реже, чем к кори, что, лишь отчасти, может объясняться возможным контактом с «диким» вирусом паротита (бустер иммунизация). Среди детей 3–4 лет, напротив, доля не имеющих защитного уровня антител к паротиту оказалась выше более чем в 2 раза. И при обследовании 103 полноценно привитых детей 1–6 лет в Екатеринбурге в 2019 г. серонегативные к эпидемическому паротиту выявлялись более чем в 3 раза чаще по сравнению с корью [15]. В других исследованиях различия отсутствовали или находились в пределах статистической погрешности [9, 17, 24, 26].

МУ 3.1.2943-11 определяют критерии эпидемиологического благополучия, которые для дифтерии составляют не более 5% серонегативных от числа обследованных лиц среди детей и подростков, для коклюша и эпидемического паротита — не более 10%, для кори и краснухи — не более 7%. В случае превышения доли серонегативных в какой-либо индикаторной группе согласно методическим указаниям предлагается провести анализ прививочной документации, оценку условий хранения и транспортирования вакцин, порядка проведения иммунизации, а также дополнительно проверить состояние иммунитета у лиц того же возраста в количестве не менее 100 человек.

В нашем исследовании в целом за 6 лет критериям эпидемиологического благополучия соответствовали лишь показатели защищенности детей и подростков от дифтерии и краснухи. В то же время вариабельность полученных показателей иммунитета у детей к возбудителям вирусных инфекций и коклюша вызывает вопросы к достоверности результатов лабораторных исследований и возможности их использования для оценки качества прививочной работы. Наличие у серонегативных к кори и/или паротиту детей защитного уровня антител к краснухе, а у серонегативных к коклюшу — антитоксических антител к дифтерии, исключает из возможных причин неудовлетворительных результатов исследования фальсификацию данных о прививках или утрату иммуногенности вакцин в результате нарушения температурных условий хранения и транспортировки. Сопоставление полученных результатов с опубликованным данными свидетельствуют о том, что проблемы имеют не локальный, а общий для регионов характер. Следовательно, поиск причин недостаточной иммунной защищенности детей в отношении этих инфекций должен быть расширен, включая оценку сохранения иммуногенности вакцинных штаммов вирусов кори и эпидемического паротита в настоящий период, продолжительности поствакцинального иммунитета, адекватности методов лабораторной диагностики и отечественных тест-систем, используемых для серомониторинга.

Заключение

При проведении ретроспективного анализа результатов серомониторинга поствакцинального иммунитета в индикаторных группах детей и подростков к 5 воздушно-капельным инфекциям в РК за период 2019–2024 гг. высокий уровень иммунологической защищенности установлен только в отношении дифтерии и краснухи. Применение РА для определения антител к коклюшному микробу в условиях преимущественного использования вакцины, формирующей антитоксический иммунитет, не позволяет достоверно оценить уровень защищенности детей. Для адекватной оценки и интерпретации результатов серологических исследований целесообразно проводить анализ состояния гуморального иммунитета в отношении всех одновременно вводимых антигенов в составе комбинированных вакцин.

About the authors

Lyudmila V. Rubis

Author for correspondence.
Email: rublusja@mail.ru

Medical Institute named after prof. A.P. Zilber; PhD (Medicine), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Phthisiology, Infectious Diseases and Epidemiology

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure 1. Dynamics of measles, mumps, and rubella incidence in the Republic of Karelia in 2000–2024 (per 100 000 population)

Download (190KB)

Indexing metadata

3. Figure 2. Dynamics of pertussis incidence in 2000–2024 per 100 000 population and the proportion of seronegative children aged 3–4 years for pertussis in the Republic of Karelia based on seromonitoring results in 2019–2024

Download (204KB)

Indexing metadata

4. Figure 3. Share of seronegative cases of measles, mumps, and rubella among children aged 3–4, 9–10 years, and adolescents aged 16–17 years in the Republic of Karelia, according to seromonitoring results in 2019–2024

Download (246KB)

Indexing metadata